Comparação de resultados entre tPA intrapleural de dose baixa e padrão para infecção pleural

Infecção pleural, incluindo derrame parapneumônico complicado e empiema, é uma complicação comum secundária à pneumonia, e sua presença prediz necessidade de hospitalização, maior tempo de internação e maior mortalidade (10 - 20%). O tratamento oportuno e eficaz é necessário para diminuir a morbidade e mortalidade relacionadas.

A pedra angular do manejo da infecção pleural envolve drenagem adequada do líquido pleural infectado e cobertura adequada de antibióticos. No entanto, isso só funciona em 70% dos casos. A evacuação completa do líquido pleural pode se tornar um desafio mesmo com um dreno torácico de calibre adequado, devido à sua natureza viscosa e extensas septações que dividem o líquido infectado em múltiplos lóculos no espaço pleural. Embora a decorticação cirúrgica nesses casos refratários tenha sido considerada o tratamento definitivo, agora é considerada o último recurso de tratamento devido ao alto risco anestésico, enquanto sepse descontrolada, alta taxa de dor crônica pós-toracotomia (50%) e sangramento inevitável . O advento da terapia intrapleural usando ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e desoxirribonuclease (DNase) revolucionou o cuidado na infecção pleural, conforme mostrado no estudo principal MIST-2. Seu efeito sinérgico visando a viscosidade do pus e as aderências pleurais pode melhorar muito a drenagem do líquido pleural, o que evitou a necessidade de cirurgia em mais de 90% dos pacientes.

A dose ideal de tPA intrapleural permanece indefinida. A dose de 10 mg usada no estudo MIST-2 foi escolhida empiricamente e não foi submetida à avaliação convencional de escalonamento de dose ou acompanhamento de farmacovigilância de longo prazo. Nesse caso, quaisquer efeitos adversos importantes podem ser um fator dificultador do uso deste medicamento na dose padrão. Uma taxa de ocorrência de complicação hemorrágica entre 1,8 e 12% usando a dose de 10 mg de tPA tem sido relatada por vários estudos de larga escala. Sangramento clinicamente significativo justifica intervenção adicional, incluindo transfusão de pack cell, intervenções radiológicas e até mesmo hemostasia cirúrgica. Este risco é, portanto, uma das forças motrizes que impulsionam a descoberta de uma dose eficaz mais segura e mais baixa. Foi estabelecido um risco de sangramento dependente da dose de tPA intravenoso, e essa ligação provavelmente pode existir para tPA intrapleural. Alemán C et al relataram que uma dose dupla de tPA intrapleural foi associada à duplicação de complicações hemorrágicas graves (28% para 20mg e 12% para 10mg). Portanto, parece lógico e seguro que uma dose menor de tPA intrapleural possa reduzir o risco de sangramento.

Vários estudos relataram que uma dose menor (< 10 mg) de tPA intrapleural permanece eficaz na infecção pleural. Em um estudo com animais, uma dose mediana de tPA de 3,75 mg (intervalo de 0,375 - 20 mg) foi necessária para o tratamento de pleuropneumonia fibrinosa em cavalos, com peso médio 4 a 10 vezes maior que o humano. Um estudo multicêntrico de desescalonamento de dose realizado por Popowicz et al confirmou que uma combinação de 5 mg de tPA com 5 mg de DNase é segura e eficaz. Eles empregaram uma abordagem pragmática para iniciar a terapia com uma dose menor de tPA (5mg) e retornar à dose convencional (10mg) se a falta de resposta clínica for observada. A dose reduzida de tPA foi bem tolerada com uma complicação hemorrágica comparável a estudos anteriores usando 10 mg de tPA. Um estudo de coorte semelhante, ADAPT-2, avaliou os resultados clínicos de uma dose inicial ainda mais baixa de tPA intrapleural de 2,5 mg. A dose mais baixa permaneceu eficaz, com apenas 2 pacientes (2,9%) necessitando de cirurgia e uma baixa taxa de complicações hemorrágicas (2,9%) em comparação com 4,2% no ensaio histórico MIST-2. A dose mais baixa de tPA, com risco de sangramento potencialmente menor, oferece uma alternativa atraente, especialmente em pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica e naqueles com coagulopatia adquirida devido a sepse intensa. Uma dose padrão (10mg) pode ser empregada a qualquer momento na tentativa de quebrar lóculos não comunicantes se a melhora clínica não puder ser alcançada por uma dose baixa de tPA, enquanto não é prático fazer o contrário se a eficácia clínica for observada com dose padrão de tPA.

Até agora, não há dados de alta qualidade comparando a eficácia do tratamento e as complicações hemorrágicas entre a dose baixa (< 10mg) com a dose padrão (10mg) na infecção pleural. Isso foi refletido por uma prática heterogênea na escolha da dose ideal de tPA intrapleural a partir de uma pesquisa internacional recente entre médicos especialistas em medicina pleural. Os entrevistados considerariam o uso de uma dose inicial mais baixa de tPA (com a possibilidade de escalonamento se clinicamente necessário) se uma média de 80% (intervalo interquartil 50-80%) dos pacientes pudesse ser tratada com sucesso com essa dose. Nossa hipótese é que uma dose inicial mais baixa (2,5 mg) de tPA intrapleural permanece tão eficaz quanto a dose padrão (10 mg) com menor risco de sangramento. No entanto, o uso de uma dose baixa inalterada de tPA ao longo do tratamento pode colocar os pacientes em desvantagem de sujeitá-los à necessidade de cirurgia se o tratamento falhar. Estudos anteriores de desescalonamento de dose empregaram uma dose inicial baixa de tPA intrapleural e permitiram um escalonamento para a dose padrão no meio do curso de tratamento, dependendo do progresso clínico a critério dos médicos do tratamento e essa prática também é preferida na pesquisa internacional. O mesmo desenho de estudo será, portanto, adotado no presente estudo.