Az alacsony és a standard dózisú intrapleurális tPA eredményeinek összehasonlítása pleurális fertőzés esetén

A mellhártyafertőzés, beleértve a szövődményes parapneumoniás effúziót és az empyemát, a tüdőgyulladás gyakori szövődménye, jelenléte kórházi kezelést, hosszabb kórházi tartózkodást és magasabb mortalitást (10-20%) jósol. A kapcsolódó morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében időben és hatékony kezelésre van szükség.

A pleurális fertőzés kezelésének sarokköve a fertőzött pleurális folyadék megfelelő elvezetése és a megfelelő antibiotikum-lefedettség. Ez azonban csak az esetek 70%-ában működik. A pleurális folyadék teljes evakuálása még megfelelő nagy átmérőjű mellkasi drén esetén is kihívást jelenthet annak viszkózus jellege és a kiterjedt szelvények miatt, amelyek a fertőzött folyadékot a pleurális térben több lokulára osztják fel. Noha ezekben a nehezen kezelhető esetekben a sebészeti decorticációt egykor a végső kezelésnek tartották, ma már az utolsó kezelési lehetőségnek tekintik a magas érzéstelenítési kockázat, míg az ellenőrizetlen szepszis, a krónikus torakotómia utáni fájdalom magas aránya (50%) és az elkerülhetetlen vérzés miatt. . A szöveti plazminogén aktivátort (tPA) és dezoxiribonukleázt (DNáz) alkalmazó intrapleurális terápia megjelenése forradalmasította a pleurális fertőzések kezelését, amint azt a kulcsfontosságú MIST-2 vizsgálat is mutatja. A gennyviszkozitást és a pleurális adhéziókat célzó szinergikus hatásuk nagymértékben javítja a pleurális folyadék elvezetését, így a betegek több mint 90%-ánál elkerülhető a műtéti beavatkozás.

Az intrapleurális tPA optimális dózisa továbbra is meghatározatlan. A MIST-2 vizsgálatban alkalmazott 10 mg-os dózist empirikusan választották ki, és nem vetettek alá hagyományos dóziseszkalációs értékelésnek vagy hosszú távú farmakovigilancia-követésnek. Ebben az esetben bármilyen jelentős mellékhatás akadályozhatja a gyógyszer standard dózisban történő alkalmazását. A vérzéses szövődmények 1,8 és 12% közötti előfordulási arányáról számoltak be 10 mg tPA-dózis alkalmazásakor számos nagyszabású tanulmány. Klinikailag jelentős vérzés további beavatkozást tesz szükségessé, beleértve a csomagos sejttranszfúziót, radiológiai beavatkozásokat és akár sebészeti vérzéscsillapítást is. Ez a kockázat tehát az egyik hajtóerő, amely a biztonságosabb és alacsonyabb hatásos dózis megtalálását sürgeti. Megállapították, hogy az intravénás tPA dózisfüggő vérzési kockázata fennáll, és ilyen kapcsolat valószínűleg fennáll az intrapleurális tPA esetében. Alemán C és munkatársai arról számoltak be, hogy az intrapleurális tPA kétszeres adagja a súlyos vérzéses szövődmények megduplázódásával járt együtt (28% 20 mg és 12% 10 mg esetén). Ezért logikusnak és biztonságosnak tűnik, hogy az intrapleurális tPA alacsonyabb dózisa csökkentheti a vérzés kockázatát.

Számos tanulmány beszámolt arról, hogy az intrapleurális tPA alacsonyabb dózisa (< 10 mg) hatékony marad pleurális fertőzésben. Egy állatkísérletben 3,75 mg medián tPA-dózisra volt szükség (0,375-20 mg tartományban) fibrines pleuropneumonia kezelésére olyan lovakban, amelyek átlagos súlya 4-10-szer nagyobb, mint az emberé. A Popowicz és munkatársai által végzett többközpontú dóziscsökkentési vizsgálat megerősítette, hogy az 5 mg tPA és 5 mg DNáz kombinációja biztonságos és hatékony. Pragmatikus megközelítést alkalmaztak, hogy a terápiát alacsonyabb tPA-dózissal (5 mg) kezdjék, és visszatérjenek a hagyományos dózishoz (10 mg), ha klinikai válasz hiányát észlelték. A csökkentett tPA-dózist jól tolerálták a vérzéses szövődményekkel, amelyek hasonlóak a korábbi, 10 mg tPA-val végzett vizsgálatokhoz. Egy hasonló kohorsz-vizsgálat, az ADAPT-2, még alacsonyabb, 2,5 mg-os intrapleurális tPA kezdő dózisának klinikai kimenetelét értékelte. Az alacsonyabb dózis továbbra is hatékony maradt, mindössze 2 betegnél (2,9%) volt szükség műtétre, és alacsony volt a vérzéses szövődmények aránya (2,9%), szemben a mérföldkőnek számító MIST-2 vizsgálat 4,2%-ával. A tPA alacsonyabb dózisa, potenciálisan alacsonyabb vérzési kockázattal, vonzó alternatívát jelent, különösen azoknál a betegeknél, akiknek terápiás véralvadásgátló kezelésre van szükségük, és akiknél a túlsúlyos szepszis miatt szerzett koagulopátiában szenvednek. Egy standard dózis (10 mg) bármikor alkalmazható a nem kommunikáló lokulák feltörésére, ha a klinikai javulás nem érhető el alacsony dózisú tPA-val, míg fordítva nem praktikus, ha a klinikai hatásosság megfigyelhető. standard dózisú tPA-val.

Egyelőre nem áll rendelkezésre olyan jó minőségű adat, amely összehasonlítaná a kezelés hatékonyságát és a vérzéses szövődményeket az alacsony dózis (< 10 mg) és a standard dózis (10 mg) között pleurális fertőzésben. Ezt az intrapleurális tPA optimális dózisának megválasztásának heterogén gyakorlata tükrözte egy friss nemzetközi felmérésben, amelyet a pleurális gyógyászatban jártas gyakorló orvosok körében végeztek. A válaszadók fontolóra vennék a tPA alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását (klinikai szükség esetén növelhető), ha a betegek medián 80%-a (interkvartilis tartomány 50-80%) sikeresen kezelhető ezzel a dózissal. Feltételezzük, hogy az intrapleurális tPA alacsonyabb kezdő dózisa (2,5 mg) ugyanolyan hatékony marad, mint a standard dózis (10 mg), alacsonyabb vérzési kockázattal. Azonban a tPA változatlan, alacsony dózisának alkalmazása a kezelés során hátrányos helyzetbe hozhatja a betegeket, mivel sikertelen kezelés esetén műtétre lesz szükség. A korábbi dózis-deeszkalációs vizsgálatok alacsony kezdő dózisú intrapleurális tPA-t alkalmaztak, és lehetővé tették a standard dózisra való emelést a kezelés felében, a klinikai előrehaladás függvényében, a kezelőorvosok döntése alapján, és ezt a gyakorlatot a nemzetközi felmérés is előnyben részesíti. Ezért a jelenlegi tanulmányban ugyanazt a vizsgálati tervet alkalmazzák.