Jämförelse av resultat mellan låg och standarddos intrapleural tPA för pleural infektion

Pleural infektion, inklusive komplicerad parapneumonisk effusion och empyem, är en vanlig komplikation sekundär till lunginflammation, och dess närvaro förutspår ett behov av sjukhusvistelse, längre sjukhusvistelse och högre dödlighet (10 - 20%). Snabb och effektiv behandling krävs för att minska den relaterade sjukligheten och dödligheten.

Hörnstenen i hanteringen av pleurainfektion involverar adekvat dränering av infekterad pleuravätska och adekvat antibiotikatäckning. Detta fungerar dock bara i 70 % av fallen. Fullständig evakuering av pleuralvätska kan bli utmanande även med en tillräckligt stor thoraxdränering, på grund av dess trögflytande natur och omfattande septationer som delar upp den infekterade vätskan i flera locules i pleurautrymmet. Även om kirurgisk dekortikering i dessa refraktära fall en gång ansågs vara den definitiva behandlingen, anses den nu vara den sista utvägen för behandling på grund av en hög risk för anestesi, samtidigt som okontrollerad sepsis, hög frekvens av kronisk smärta efter torakotomi (50 %) och oundviklig blödning . Tillkomsten av intrapleural terapi med vävnadsplasminogenaktivator (tPA) och deoxiribonukleas (DNas) har revolutionerat vården vid pleural infektion, vilket visas i den pivotala MIST-2-studien. Deras synergistiska effekt riktad mot pussviskositeten och pleuravidhäftningar kan avsevärt förbättra dräneringen av pleuravätska, vilket undviker behovet av operation hos mer än 90 % av patienterna.

Den optimala dosen av intrapleural tPA förblir odefinierad. Dosen på 10 mg som användes i MIST-2-studien valdes empiriskt och hade inte utsatts för konventionell dosökningsbedömning eller långtidsuppföljning av farmakovigilans. I sådana fall kan alla större biverkningar vara en hindrande faktor för att använda denna medicin vid standarddosen. En förekomst av blödningskomplikationer mellan 1,8 och 12 % med dosen 10 mg tPA har rapporterats i flera storskaliga studier. Kliniskt signifikant blödning kräver ytterligare ingrepp inklusive transfusion av packceller, radiologiska ingrepp och till och med kirurgisk hemostas. Denna risk är därför en av de drivande krafterna för att hitta en säkrare och lägre effektiv dos. En dosberoende blödningsrisk för intravenös tPA har fastställts, och en sådan koppling kan troligen finnas för intrapleural tPA. Alemán C et al har rapporterat att en dubbel dos av intrapleural tPA var associerad med en fördubbling av allvarliga blödningskomplikationer (28 % för 20 mg och 12 % för 10 mg). Därför verkar det logiskt och säkert att en lägre dos av intrapleural tPA kan minska blödningsrisken.

Flera studier har rapporterat att en lägre dos (< 10 mg) av intrapleural tPA förblir effektiv vid pleural infektion. I en djurstudie krävdes en median tPA-dos på 3,75 mg (intervall 0,375 - 20 mg) för behandling av fibrinös pleuropneumoni hos hästar, med en medelvikt som var 4 till 10 gånger högre än hos människor. En multicentrerad dosdeeskaleringsstudie av Popowicz et al har bekräftat att en kombination av 5 mg tPA tillsammans med 5 mg DNas är säker och effektiv. De använde ett pragmatiskt tillvägagångssätt för att påbörja behandlingen med en lägre tPA-dos (5 mg) och återgå till den konventionella dosen (10 mg) om bristande kliniskt svar observeras. Den reducerade tPA-dosen tolererades väl med en blödningskomplikation jämförbar med tidigare studier med 10 mg tPA. En liknande kohortstudie, ADAPT-2, bedömde de kliniska resultaten av en ännu lägre startdos av intrapleuralt tPA på 2,5 mg. Den lägre dosen förblev effektiv, med endast 2 patienter (2,9 %) som behövde operation och en låg frekvens av blödningskomplikationer (2,9 %) jämfört med 4,2 % i MIST-2-studien. Den lägre dosen av tPA, med en potentiellt lägre blödningsrisk, utgör ett attraktivt alternativ speciellt för patienter som behöver terapeutisk antikoagulering och de med förvärvad koagulopati på grund av överväldigande sepsis. En standarddos (10 mg) kan användas när som helst i ett försök att bryta icke-kommunicerande locules om klinisk förbättring inte kunde uppnås med en låg dos tPA, medan det inte är praktiskt att göra tvärtom om klinisk effekt observeras med standarddos tPA.

Hittills finns det inga högkvalitativa data som jämför behandlingseffekt och blödningskomplikationer mellan låg dos (< 10 mg) och standarddos (10 mg) vid pleurainfektion. Det återspeglades av en heterogen praxis när det gäller att välja den optimala dosen av intrapleural tPA från en nyligen genomförd internationell undersökning bland praktiserande läkare som är expert på pleural medicin. Respondenterna skulle överväga att använda en lägre startdos av tPA (med möjlighet till eskalering om det skulle behövas kliniskt) om median 80 % (interkvartilintervall 50-80 %) av patienterna kunde behandlas framgångsrikt med den dosen. Vi antar att en lägre startdos (2,5 mg) av intrapleural tPA förblir lika effektiv som standarddosen (10 mg) med lägre blödningsrisk. Att använda en oförändrad låg dos av tPA under hela behandlingsförloppet kan dock sätta patienterna i nackdel att utsätta dem för behovet av operation om behandlingen misslyckas. Tidigare dosdeeskaleringsstudier använde en låg startdos av intrapleuralt tPA och möjliggjorde en upptrappning till standarddosen mitt i behandlingsförloppet beroende på det kliniska framstegen enligt behandlingsläkares bedömning och denna praxis är också att föredra från den internationella undersökningen. Samma studiedesign kommer därför att antas i den aktuella studien.