Vergleich der Ergebnisse zwischen intrapleuralem tPA in niedriger und Standarddosis bei pleuraler Infektion

Eine Pleurainfektion, einschließlich eines komplizierten parapneumonischen Ergusses und eines Empyems, ist eine häufige Folgekomplikation einer Lungenentzündung, und ihr Vorhandensein lässt einen Krankenhausaufenthalt, einen längeren Krankenhausaufenthalt und eine höhere Sterblichkeit (10–20 %) vorhersagen. Eine rechtzeitige und wirksame Behandlung ist erforderlich, um die damit verbundene Morbidität und Mortalität zu senken.

Der Eckpfeiler der Behandlung von Pleurainfektionen besteht in einer angemessenen Drainage von infizierter Pleuraflüssigkeit und einer angemessenen Antibiotikaabdeckung. Dies funktioniert jedoch nur in 70 % der Fälle. Die vollständige Evakuierung von Pleuraflüssigkeit kann selbst mit einer ausreichend großen Thoraxdrainage aufgrund ihrer viskosen Natur und ausgedehnten Septierungen, die die infizierte Flüssigkeit in mehrere Kammern im Pleuraraum aufteilen, zu einer Herausforderung werden. Obwohl die chirurgische Entrindung in diesen refraktären Fällen früher als die endgültige Behandlung angesehen wurde, wird sie heute aufgrund eines hohen Anästhesierisikos bei unkontrollierter Sepsis, einer hohen Rate an chronischen Postthorakotomie-Schmerzen (50 %) und unvermeidbaren Blutungen als letzte Behandlungsmöglichkeit angesehen . Das Aufkommen der intrapleuralen Therapie mit Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) und Desoxyribonuklease (DNase) hat die Behandlung von Pleurainfektionen revolutioniert, wie in der zulassungsrelevanten MIST-2-Studie gezeigt wurde. Ihre synergistische Wirkung, die auf die Eiterviskosität und Pleuraadhäsionen abzielt, kann den Abfluss von Pleuraflüssigkeit erheblich verbessern, wodurch die Notwendigkeit einer Operation bei mehr als 90 % der Patienten vermieden werden konnte.

Die optimale Dosis von intrapleuralem tPA bleibt undefiniert. Die in der MIST-2-Studie verwendete Dosis von 10 mg wurde empirisch gewählt und war keiner herkömmlichen Dosiseskalationsbewertung oder langfristigen Pharmakovigilanz-Follow-up-Untersuchung unterzogen worden. In einem solchen Fall können schwerwiegende Nebenwirkungen ein Hindernis für die Verwendung dieses Medikaments in der Standarddosis sein. Eine Häufigkeit von Blutungskomplikationen zwischen 1,8 und 12 % bei einer Dosis von 10 mg tPA wurde in mehreren groß angelegten Studien berichtet. Klinisch signifikante Blutungen rechtfertigen zusätzliche Eingriffe, einschließlich Packzelltransfusion, radiologische Eingriffe und sogar chirurgische Blutstillung. Dieses Risiko ist daher eine der treibenden Kräfte, die dazu drängen, eine sicherere und niedrigere wirksame Dosis zu finden. Ein dosisabhängiges Blutungsrisiko von intravenösem tPA wurde festgestellt, und eine solche Verbindung kann wahrscheinlich für intrapleurales tPA bestehen. Alemán C et al. haben berichtet, dass eine doppelte Dosis von intrapleuralem tPA mit einer Verdoppelung schwerer Blutungskomplikationen verbunden war (28 % bei 20 mg und 12 % bei 10 mg). Daher erscheint es logisch und sicher, dass eine niedrigere Dosis von intrapleuralem tPA das Blutungsrisiko verringern kann.

Mehrere Studien haben berichtet, dass eine niedrigere Dosis (< 10 mg) von intrapleuralem tPA bei einer Pleurainfektion wirksam bleibt. In einer Tierstudie war eine mittlere tPA-Dosis von 3,75 mg (Bereich 0,375 - 20 mg) für die Behandlung von fibrinöser Pleuropneumonie bei Pferden mit einem 4- bis 10-mal höheren Durchschnittsgewicht als Menschen erforderlich. Eine multizentrische Dosis-Deeskalationsstudie von Popowicz et al. hat bestätigt, dass eine Kombination von 5 mg tPA zusammen mit 5 mg DNase sicher und wirksam ist. Sie verfolgten einen pragmatischen Ansatz, um die Therapie mit einer niedrigeren tPA-Dosis (5 mg) zu beginnen und zur herkömmlichen Dosis (10 mg) zurückzukehren, wenn keine klinische Reaktion beobachtet wird. Die reduzierte tPA-Dosis wurde gut vertragen, mit einer Blutungskomplikation, vergleichbar mit früheren Studien mit 10 mg tPA. Eine ähnliche Kohortenstudie, ADAPT-2, bewertete die klinischen Ergebnisse einer noch niedrigeren Anfangsdosis von intrapleuralem tPA von 2,5 mg. Die niedrigere Dosis blieb wirksam, mit nur 2 Patienten (2,9 %), die operiert werden mussten, und einer geringen Rate an Blutungskomplikationen (2,9 %) im Vergleich zu 4,2 % in der wegweisenden MIST-2-Studie. Die niedrigere tPA-Dosis mit einem potenziell geringeren Blutungsrisiko stellt eine attraktive Alternative dar, insbesondere bei Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation benötigen, und bei Patienten mit erworbener Koagulopathie aufgrund einer überwältigenden Sepsis. Eine Standarddosis (10 mg) kann jederzeit verwendet werden, um zu versuchen, nicht kommunizierende Lokulen zu brechen, wenn eine klinische Verbesserung durch eine niedrige Dosis tPA nicht erreicht werden konnte, während es nicht praktikabel ist, umgekehrt vorzugehen, wenn eine klinische Wirksamkeit beobachtet wird mit Standarddosis tPA.

Bis jetzt gibt es keine qualitativ hochwertigen Daten, die die Behandlungswirksamkeit und Blutungskomplikationen zwischen einer niedrigen Dosis (< 10 mg) und einer Standarddosis (10 mg) bei einer Pleurainfektion vergleichen. Dies spiegelte sich in einer heterogenen Praxis bei der Auswahl der optimalen Dosis von intrapleuralem tPA aus einer kürzlich durchgeführten internationalen Umfrage unter praktizierenden Ärzten wider, die Experten für Pleuramedizin waren. Die Befragten würden die Verwendung einer niedrigeren Anfangsdosis von tPA in Betracht ziehen (mit der Möglichkeit einer Eskalation, falls klinisch erforderlich), wenn durchschnittlich 80 % (Interquartilbereich 50–80 %) der Patienten erfolgreich mit dieser Dosis behandelt werden könnten. Wir nehmen an, dass eine niedrigere Anfangsdosis (2,5 mg) von intrapleuralem tPA bei geringerem Blutungsrisiko genauso wirksam bleibt wie die Standarddosis (10 mg). Die Verwendung einer unverändert niedrigen Dosis von tPA während des gesamten Behandlungsverlaufs kann die Patienten jedoch in den Nachteil versetzen, dass sie bei fehlgeschlagener Behandlung einer Operation unterzogen werden müssen. Frühere Dosis-Deeskalationsstudien verwendeten eine niedrige Anfangsdosis von intrapleuralem tPA und ermöglichten eine Eskalation auf die Standarddosis in der Mitte des Behandlungsverlaufs, abhängig vom klinischen Fortschritt nach Ermessen der behandelnden Ärzte, und diese Praxis wird auch aus der internationalen Umfrage bevorzugt. Das gleiche Studiendesign wird daher in der aktuellen Studie übernommen.