Porównanie wyników między niską i standardową dawką doopłucnowego tPA w leczeniu zakażenia opłucnej

Zakażenie opłucnej, w tym powikłany wysięk parapneumoniczny i ropniak, jest częstym powikłaniem wtórnym do zapalenia płuc, a jego obecność zapowiada konieczność hospitalizacji, dłuższy pobyt w szpitalu i wyższą śmiertelność (10-20%). Aby zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność, konieczne jest szybkie i skuteczne leczenie.

Podstawą postępowania w przypadku zakażenia opłucnej jest odpowiedni drenaż zainfekowanego płynu opłucnowego i odpowiednia antybiotykoterapia. Jednak działa to tylko w 70% przypadków. Całkowite usunięcie płynu opłucnowego może być trudne nawet przy drenażu klatki piersiowej o odpowiednio dużej średnicy, ze względu na jego lepką naturę i rozległe przegrody dzielące zainfekowany płyn na wiele miejsc w jamie opłucnowej. Chociaż kiedyś uważano, że dekortykacja chirurgiczna w tych opornych przypadkach jest ostatecznym sposobem leczenia, obecnie jest uważana za ostatnią deskę ratunku ze względu na wysokie ryzyko znieczulenia podczas niekontrolowanej posocznicy, wysoki odsetek przewlekłego bólu po torakotomii (50%) i nieuniknione krwawienie . Pojawienie się terapii doopłucnowej przy użyciu tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i deoksyrybonukleazy (DNazy) zrewolucjonizowało opiekę nad zakażeniem opłucnej, jak wykazano w kluczowym badaniu MIST-2. Ich synergistyczne działanie ukierunkowane na lepkość ropy i zrosty opłucnej może znacznie poprawić drenaż płynu opłucnowego, co pozwoliło uniknąć konieczności operacji u ponad 90% pacjentów.

Optymalna dawka doopłucnowego tPA pozostaje nieokreślona. Dawka 10 mg stosowana w badaniu MIST-2 została wybrana empirycznie i nie była poddawana konwencjonalnej ocenie eskalacji dawki ani długoterminowej obserwacji w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. W takim przypadku jakiekolwiek poważne działania niepożądane mogą stanowić przeszkodę w stosowaniu tego leku w standardowej dawce. W kilku badaniach na dużą skalę odnotowano częstość występowania powikłań krwotocznych między 1,8 a 12% po podaniu dawki 10 mg tPA. Klinicznie istotne krwawienie wymaga dodatkowej interwencji, w tym transfuzji komórek macierzystych, interwencji radiologicznych, a nawet hemostazy chirurgicznej. Ryzyko to jest zatem jedną z sił napędowych dążących do znalezienia bezpieczniejszej i niższej skutecznej dawki. Ustalono zależne od dawki ryzyko krwawienia po podaniu dożylnym tPA i takie powiązanie może prawdopodobnie istnieć w przypadku podania doopłucnowego tPA. Alemán C i wsp. donieśli, że podwójna dawka doopłucnowego tPA była związana z podwojeniem poważnych powikłań krwotocznych (28% dla 20 mg i 12% dla 10 mg). Wydaje się zatem logiczne i bezpieczne, że mniejsza dawka doopłucnowego tPA może zmniejszyć ryzyko krwawienia.

W kilku badaniach wykazano, że mniejsza dawka (< 10 mg) podawanego doopłucnowo tPA pozostaje skuteczna w leczeniu zakażenia opłucnej. W badaniu na zwierzętach do leczenia włóknikowego zapalenia płuc i płuc u koni, których średnia masa ciała była od 4 do 10 razy większa niż u ludzi, wymagana była średnia dawka tPA wynosząca 3,75 mg (zakres 0,375 - 20 mg). Wieloośrodkowe badanie deeskalacji dawki przeprowadzone przez Popowicza i wsp. potwierdziło, że połączenie 5 mg tPA z 5 mg DNazy jest bezpieczne i skuteczne. Przyjęli pragmatyczne podejście, aby rozpocząć terapię od niższej dawki tPA (5 mg) i powrócić do dawki konwencjonalnej (10 mg) w przypadku zaobserwowania braku odpowiedzi klinicznej. Zmniejszona dawka tPA była dobrze tolerowana z powikłaniem krwotocznym porównywalnym z wcześniejszymi badaniami z użyciem 10 mg tPA. W podobnym badaniu kohortowym, ADAPT-2, oceniono wyniki kliniczne jeszcze niższej dawki początkowej doopłucnowego tPA wynoszącej 2,5 mg. Niższa dawka pozostała skuteczna, przy czym tylko 2 pacjentów (2,9%) wymagało operacji, a odsetek powikłań krwotocznych był niski (2,9%) w porównaniu z 4,2% w przełomowym badaniu MIST-2. Niższa dawka tPA, z potencjalnie mniejszym ryzykiem krwawienia, stanowi atrakcyjną alternatywę, zwłaszcza u pacjentów wymagających terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego oraz u pacjentów z nabytą koagulopatią w wyniku nasilającej się sepsy. Standardową dawkę (10 mg) można zastosować w dowolnym momencie, próbując przełamać niekomunikujące się miejsca, jeśli poprawy klinicznej nie można osiągnąć za pomocą małej dawki tPA, podczas gdy odwrotne postępowanie jest niepraktyczne, jeśli obserwuje się skuteczność kliniczną przy standardowej dawce tPA.

Do tej pory nie ma wysokiej jakości danych porównujących skuteczność leczenia i powikłania krwotoczne pomiędzy małą dawką (< 10mg) a standardową dawką (10mg) w zapaleniu opłucnej. Znalazło to odzwierciedlenie w niejednorodnej praktyce wyboru optymalnej dawki doopłucnowego tPA z niedawnego międzynarodowego sondażu przeprowadzonego wśród praktykujących lekarzy-specjalistów medycyny opłucnej. Ankietowani rozważyliby zastosowanie niższej dawki początkowej tPA (z możliwością zwiększenia w razie potrzeby klinicznej), gdyby mediana 80% (przedział międzykwartylowy 50-80%) pacjentów mogła być skutecznie leczona tą dawką. Stawiamy hipotezę, że niższa dawka początkowa (2,5 mg) doopłucnowego tPA pozostaje tak samo skuteczna jak dawka standardowa (10 mg) przy niższym ryzyku krwawienia. Jednak stosowanie niezmienionej niskiej dawki tPA przez cały czas trwania leczenia może narazić pacjentów na niekorzystną sytuację związaną z koniecznością poddania się operacji w przypadku niepowodzenia leczenia. We wcześniejszych badaniach dotyczących deeskalacji dawki zastosowano niską dawkę początkową doopłucnowego tPA i umożliwiono zwiększenie dawki do dawki standardowej w połowie cyklu leczenia, w zależności od postępu klinicznego, według uznania lekarzy prowadzących leczenie, a praktyka ta jest również preferowana w badaniu międzynarodowym. Ten sam projekt badania zostanie zatem przyjęty w bieżącym badaniu.