Sammenligning av utfall mellom lav- og standarddose intrapleural tPA for pleural infeksjon

Pleural infeksjon, inkludert komplisert parapneumonisk effusjon og empyem, er en vanlig komplikasjon sekundært til lungebetennelse, og dens tilstedeværelse forutsier behov for sykehusinnleggelse, lengre sykehusopphold og høyere dødelighet (10 - 20%). Rettidig og effektiv behandling er nødvendig for å redusere relatert sykelighet og dødelighet.

Hjørnesteinen i behandlingen av pleurainfeksjon innebærer tilstrekkelig drenering av infisert pleuravæske og tilstrekkelig antibiotikadekning. Dette fungerer imidlertid bare i 70 % av tilfellene. Fullstendig evakuering av pleuravæske kan bli utfordrende selv med et tilstrekkelig stort thoraxdren, på grunn av dets viskøse natur og omfattende skillevegger som deler den infiserte væsken i flere locules i pleurarommet. Selv om kirurgisk dekortisering i disse refraktære tilfellene en gang ble antatt å være den definitive behandlingen, anses det nå som den siste utveien for behandling på grunn av høy anestesirisiko mens ukontrollert sepsis, høy grad av kroniske smerter etter torakotomi (50 %) og uunngåelig blødning . Ankomsten av intrapleural terapi ved bruk av vevsplasminogenaktivator (tPA) og deoksyribonuklease (DNase) har revolusjonert behandlingen ved pleurainfeksjon, som vist i den pivotale MIST-2-studien. Deres synergistiske effekt rettet mot pussviskositeten og pleuraadhesjonene kan i stor grad forbedre dreneringen av pleuravæske, noe som unngikk behovet for kirurgi hos mer enn 90 % av pasientene.

Den optimale dosen av intrapleural tPA forblir udefinert. Dosen på 10 mg brukt i MIST-2-studien ble valgt empirisk og hadde ikke vært utsatt for konvensjonell doseeskaleringsvurdering eller langsiktig legemiddelovervåkingsoppfølging. I slike tilfeller kan eventuelle større bivirkninger være en hindrende faktor ved bruk av denne medisinen ved standarddosen. En forekomstrate av blødningskomplikasjoner mellom 1,8 og 12 % ved bruk av dosen på 10 mg tPA er rapportert i flere store studier. Klinisk signifikant blødning krever ytterligere intervensjon, inkludert pakkecelletransfusjon, radiologiske intervensjoner og til og med kirurgisk hemostase. Denne risikoen er derfor en av drivkreftene for å finne en sikrere og lavere effektiv dose. En doseavhengig blødningsrisiko for intravenøs tPA er etablert, og slik kobling kan sannsynligvis eksistere for intrapleural tPA. Alemán C et al har rapportert at en dobbel dose av intrapleural tPA var assosiert med en dobling av alvorlige blødningskomplikasjoner (28 % for 20 mg og 12 % for 10 mg). Derfor virker det logisk og trygt at en lavere dose av intrapleural tPA kan redusere blødningsrisikoen.

Flere studier har rapportert at en lavere dose (< 10 mg) av intrapleural tPA forblir effektiv ved pleural infeksjon. I en dyrestudie var en median tPA-dose på 3,75 mg (område 0,375 - 20 mg) nødvendig for behandling av fibrinøs pleuropneumoni hos hester, med en gjennomsnittsvekt 4 til 10 ganger høyere enn hos mennesker. En multisentrert dose-deeskaleringsstudie av Popowicz et al har bekreftet at en kombinasjon av 5 mg tPA sammen med 5 mg DNase er trygg og effektiv. De benyttet en pragmatisk tilnærming for å starte terapi med en lavere tPA-dose (5 mg) og gå tilbake til den konvensjonelle dosen (10 mg) hvis mangel på klinisk respons observeres. Den reduserte tPA-dosen ble godt tolerert med en blødningskomplikasjon som var sammenlignbar med tidligere studier med 10 mg tPA. En lignende kohortstudie, ADAPT-2, vurderte de kliniske resultatene av en enda lavere startdose av intrapleural tPA på 2,5 mg. Den lavere dosen forble effektiv, med bare 2 pasienter (2,9 %) som trengte kirurgi og en lav frekvens av blødningskomplikasjoner (2,9 %) sammenlignet med 4,2 % i den landemerke MIST-2-studien. Den lavere dosen av tPA, med potensielt lavere blødningsrisiko, gir et attraktivt alternativ, spesielt hos pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon og de med ervervet koagulopati på grunn av overveldende sepsis. En standarddose (10 mg) kan brukes når som helst i et forsøk på å bryte ikke-kommuniserende lokuler hvis klinisk forbedring ikke kunne oppnås med en lav dose tPA, mens det ikke er praktisk å gjøre omvendt hvis klinisk effekt observeres med standard dose tPA.

Til nå er det ingen data av høy kvalitet som sammenligner behandlingseffekten og blødningskomplikasjoner mellom lav dose (< 10 mg) og standarddose (10 mg) ved pleurainfeksjon. Det ble reflektert av en heterogen praksis med å velge den optimale dosen av intrapleural tPA fra en nylig internasjonal undersøkelse blant praktiserende leger eksperter på pleuramedisin. Respondentene ville vurdere å bruke en lavere startdose av tPA (med mulighet for eskalering hvis det er klinisk nødvendig) hvis median 80 % (interkvartilt område 50-80 %) av pasientene kunne behandles med den dosen. Vi antar at en lavere startdose (2,5 mg) av intrapleural tPA forblir like effektiv som standarddose (10 mg) med lavere blødningsrisiko. Imidlertid kan bruk av en uendret lav dose tPA gjennom hele behandlingsforløpet sette pasientene i ulempe ved å utsette dem for behov for kirurgi hvis behandlingen mislykkes. Tidligere dosedeeskaleringsstudier brukte en lav startdose av intrapleural tPA og tillot en eskalering til standarddosen midtveis i behandlingsforløpet avhengig av den kliniske fremgangen etter behandlingslegers skjønn, og denne praksisen er også foretrukket fra den internasjonale undersøkelsen. Det samme studiedesignet vil derfor bli tatt i bruk i den aktuelle studien.