Confronto dei risultati tra tPA intrapleurico a dose bassa e standard per infezione pleurica

L'infezione pleurica, compreso il versamento parapneumonico complicato e l'empiema, è una complicanza comune secondaria alla polmonite e la sua presenza predice la necessità di ricovero ospedaliero, una degenza ospedaliera più lunga e una mortalità più elevata (10-20%). È necessario un trattamento tempestivo ed efficace per ridurre la morbilità e la mortalità correlate.

La pietra angolare della gestione dell'infezione pleurica comporta un adeguato drenaggio del liquido pleurico infetto e un'adeguata copertura antibiotica. Tuttavia, questo funziona solo nel 70% dei casi. L'evacuazione completa del liquido pleurico può diventare difficoltosa anche con un drenaggio toracico di diametro adeguato, a causa della sua natura viscosa e degli ampi setti che suddividono il liquido infetto in più loculi nello spazio pleurico. Sebbene una volta si ritenesse che la decorticazione chirurgica in questi casi refrattari fosse il trattamento definitivo, ora è considerata l'ultima risorsa di trattamento a causa di un alto rischio anestetico mentre sepsi incontrollata, alto tasso di dolore cronico post toracotomia (50%) e sanguinamento inevitabile . L'avvento della terapia intrapleurica che utilizza l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) e la deossiribonucleasi (DNasi) ha rivoluzionato la cura delle infezioni pleuriche, come mostrato nello studio cardine MIST-2. Il loro effetto sinergico mirato alla viscosità del pus e alle aderenze pleuriche può migliorare notevolmente il drenaggio del liquido pleurico, evitando la necessità di un intervento chirurgico in oltre il 90% dei pazienti.

La dose ottimale di tPA intrapleurico rimane indefinita. La dose di 10 mg utilizzata nello studio MIST-2 è stata scelta empiricamente e non era stata sottoposta a valutazione convenzionale di aumento della dose o follow-up di farmacovigilanza a lungo termine. In tal caso, eventuali effetti avversi importanti possono essere un fattore di ostacolo all'uso di questo farmaco alla dose standard. Un tasso di occorrenza di complicanze emorragiche tra l'1,8 e il 12% utilizzando la dose di 10 mg di tPA è stato riportato da diversi studi su larga scala. Il sanguinamento clinicamente significativo richiede un intervento aggiuntivo, tra cui trasfusioni di pack cell, interventi radiologici e persino emostasi chirurgica. Questo rischio è quindi una delle forze trainanti che spingono a trovare una dose efficace più sicura e più bassa. È stato stabilito un rischio di sanguinamento dose-dipendente di tPA per via endovenosa e tale legame può probabilmente esistere per tPA intrapleurico. Alemán C et al. hanno riferito che una doppia dose di tPA intrapleurico era associata a un raddoppio delle gravi complicanze emorragiche (28% per 20 mg e 12% per 10 mg). Pertanto, sembra logico e sicuro che una dose inferiore di tPA intrapleurico possa ridurre il rischio di sanguinamento.

Diversi studi hanno riportato che una dose inferiore (<10 mg) di tPA intrapleurico rimane efficace nell'infezione pleurica. In uno studio sugli animali, è stata richiesta una dose media di tPA di 3,75 mg (range 0,375 - 20 mg) per il trattamento della pleuropolmonite fibrinosa nei cavalli, con un peso medio da 4 a 10 volte superiore a quello umano. Uno studio multicentrico di de-escalation della dose condotto da Popowicz et al ha confermato che una combinazione di 5 mg di tPA insieme a 5 mg di DNasi è sicura ed efficace. Hanno impiegato un approccio pragmatico per iniziare la terapia con una dose inferiore di tPA (5 mg) e tornare alla dose convenzionale (10 mg) se si osserva una mancanza di risposta clinica. La dose ridotta di tPA è stata ben tollerata con una complicazione emorragica paragonabile a studi precedenti che utilizzavano 10 mg di tPA. Uno studio di coorte simile, ADAPT-2, ha valutato gli esiti clinici di una dose iniziale ancora più bassa di tPA intrapleurico di 2,5 mg. La dose più bassa è rimasta efficace, con solo 2 pazienti (2,9%) che hanno richiesto un intervento chirurgico e un basso tasso di complicanze emorragiche (2,9%) rispetto al 4,2% dello studio di riferimento MIST-2. La dose più bassa di tPA, con un rischio di sanguinamento potenzialmente inferiore, fornisce un'alternativa interessante soprattutto nei pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici e quelli con coagulopatia acquisita a causa di sepsi travolgente. Una dose standard (10 mg) può essere impiegata in qualsiasi momento nel tentativo di rompere le locule non comunicanti se non è possibile ottenere un miglioramento clinico con una bassa dose di tPA, mentre non è pratico fare il contrario se si osserva l'efficacia clinica con dose standard tPA.

Fino ad ora, non ci sono dati di alta qualità che confrontino l'efficacia del trattamento e le complicanze emorragiche tra basse dosi (<10 mg) e dosi standard (10 mg) nell'infezione pleurica. Ciò è stato riflesso da una pratica eterogenea nella scelta della dose ottimale di tPA intrapleurico da un recente sondaggio internazionale tra medici esperti in medicina pleurica. Gli intervistati prenderebbero in considerazione l'utilizzo di una dose iniziale più bassa di tPA (con la possibilità di un'escalation se clinicamente necessario) se una mediana dell'80% (intervallo interquartile 50-80%) dei pazienti potesse essere trattata con successo con quella dose. Ipotizziamo che una dose iniziale più bassa (2,5 mg) di tPA intrapleurico rimanga efficace quanto la dose standard (10 mg) con un rischio di sanguinamento inferiore. Tuttavia, l'uso di una bassa dose invariata di tPA durante tutto il corso del trattamento può mettere i pazienti nello svantaggio di sottoporli alla necessità di un intervento chirurgico se il trattamento fallisce. Precedenti studi di de-escalation della dose utilizzavano una bassa dose iniziale di tPA intrapleurico e consentivano un aumento alla dose standard a metà del ciclo di trattamento a seconda del progresso clinico a discrezione dei medici curanti e questa pratica è anche preferita dall'indagine internazionale. Lo stesso disegno di studio sarà quindi adottato nel presente studio.