Сравнение результатов внутриплевральной tPA с низкой и стандартной дозой при плевральной инфекции

Плевральная инфекция, включая осложненный парапневмонический выпот и эмпиему, является частым вторичным осложнением пневмонии, и ее наличие предсказывает необходимость госпитализации, более длительного пребывания в стационаре и более высокую смертность (10-20%). Своевременное и эффективное лечение необходимо для снижения связанной с этим заболеваемости и смертности.

Краеугольным камнем лечения плевральной инфекции является адекватное дренирование инфицированной плевральной жидкости и адекватное покрытие антибиотиками. Однако это работает только в 70% случаев. Полная эвакуация плевральной жидкости может стать сложной задачей даже при наличии дренажа достаточно большого диаметра из-за его вязкой природы и обширных перегородок, разделяющих инфицированную жидкость на несколько очагов в плевральной полости. Хотя когда-то считалось, что хирургическая декортикация в этих рефрактерных случаях является окончательным методом лечения, в настоящее время она считается последним средством лечения из-за высокого риска анестезии при неконтролируемом сепсисе, высокой частоте хронической боли после торакотомии (50%) и неизбежного кровотечения. . Появление внутриплевральной терапии с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA) и дезоксирибонуклеазы (DNase) произвело революцию в лечении плевральной инфекции, как показано в основном исследовании MIST-2. Их синергетический эффект, направленный на снижение вязкости гноя и плевральные спайки, может значительно улучшить отток плевральной жидкости, что позволяет избежать хирургического вмешательства более чем у 90% пациентов.

Оптимальная доза внутриплеврального tPA остается неопределенной. Доза 10 мг, использованная в исследовании MIST-2, была выбрана эмпирически и не подвергалась традиционной оценке повышения дозы или долгосрочному наблюдению за фармаконадзором. В этом случае какие-либо серьезные побочные эффекты могут быть препятствием для использования этого препарата в стандартной дозе. В нескольких крупномасштабных исследованиях сообщалось о частоте осложнений кровотечения от 1,8 до 12% при использовании дозы 10 мг tPA. Клинически значимое кровотечение требует дополнительных вмешательств, включая переливание клеточной массы, рентгенологические вмешательства и даже хирургический гемостаз. Таким образом, этот риск является одной из движущих сил, побуждающих к поиску более безопасной и более низкой эффективной дозы. Установлен дозозависимый риск кровотечения при внутривенном введении tPA, и такая связь, вероятно, может существовать для внутриплеврального tPA. Alemán C и соавторы сообщили, что двойная доза внутриплеврального tPA была связана с удвоением частоты серьезных кровотечений (28% для 20 мг и 12% для 10 мг). Таким образом, кажется логичным и безопасным, что более низкая доза внутриплеврального tPA может снизить риск кровотечения.

В нескольких исследованиях сообщалось, что более низкая доза (< 10 мг) внутриплеврального tPA остается эффективной при плевральной инфекции. В исследовании на животных для лечения фибринозной плевропневмонии у лошадей со средним весом в 4-10 раз выше, чем у людей, требовалась средняя доза tPA 3,75 мг (диапазон 0,375–20 мг). Многоцентровое исследование снижения дозы, проведенное Popowicz et al., подтвердило, что комбинация 5 мг tPA вместе с 5 мг ДНКазы безопасна и эффективна. Они использовали прагматический подход, чтобы начать терапию с более низкой дозы tPA (5 мг) и вернуться к обычной дозе (10 мг), если наблюдается отсутствие клинического ответа. Сниженная доза tPA хорошо переносилась, частота кровотечений была сопоставима с предыдущими исследованиями с применением 10 мг tPA. Аналогичное когортное исследование, ADAPT-2, оценивало клинические результаты еще более низкой начальной дозы внутриплеврального tPA (2,5 мг). Более низкая доза оставалась эффективной: только 2 пациентам (2,9%) потребовалось хирургическое вмешательство и низкая частота кровотечений (2,9%) по сравнению с 4,2% в знаковом исследовании MIST-2. Более низкая доза tPA с потенциально более низким риском кровотечения представляет собой привлекательную альтернативу, особенно у пациентов, которым требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия, и у пациентов с приобретенной коагулопатией вследствие обширного сепсиса. Стандартная доза (10 мг) может быть использована в любое время в попытке разрушить несообщающиеся локулы, если клиническое улучшение не может быть достигнуто с помощью низкой дозы tPA, в то время как нецелесообразно делать наоборот, если наблюдается клиническая эффективность. со стандартной дозой tPA.

До сих пор нет данных высокого качества, сравнивающих эффективность лечения и кровотечения при применении низкой дозы (< 10 мг) со стандартной дозой (10 мг) при плевральной инфекции. Это нашло отражение в неоднородной практике выбора оптимальной дозы внутриплеврального tPA по результатам недавнего международного опроса практикующих врачей-плеврологов. Респонденты рассмотрят возможность использования более низкой начальной дозы tPA (с возможностью повышения при клинической необходимости), если медиана 80% (межквартильный диапазон 50–80%) пациентов может быть успешно пролечена этой дозой. Мы предполагаем, что более низкая начальная доза (2,5 мг) внутриплеврального tPA остается столь же эффективной, как и стандартная доза (10 мг), но с более низким риском кровотечения. Однако использование неизменной низкой дозы tPA на протяжении всего курса лечения может поставить пациентов в невыгодное положение, поскольку в случае неэффективности лечения им может потребоваться хирургическое вмешательство. Предыдущие исследования по снижению дозы использовали низкую начальную дозу внутриплеврального tPA и допускали повышение до стандартной дозы в середине курса лечения в зависимости от клинического прогресса по усмотрению лечащего врача, и эта практика также предпочтительна из международного исследования. Таким образом, в текущем исследовании будет принят тот же дизайн исследования.