Srovnání výsledků mezi nízkou a standardní dávkou intrapleurální tPA u pleurální infekce

Pleurální infekce, včetně komplikovaného parapneumonického výpotku a empyému, je častou sekundární komplikací pneumonie a její přítomnost predikuje nutnost hospitalizace, delší hospitalizaci a vyšší mortalitu (10 - 20 %). Ke snížení související morbidity a mortality je nutná včasná a účinná léčba.

Základním kamenem léčby pleurální infekce je adekvátní drenáž infikované pleurální tekutiny a adekvátní pokrytí antibiotiky. To však funguje pouze v 70 % případů. Úplná evakuace pleurální tekutiny může být obtížná i při dostatečně velkém hrudním drénu, a to kvůli jeho viskózní povaze a rozsáhlým septacím, které rozdělují infikovanou tekutinu do mnoha míst v pleurálním prostoru. Ačkoli se dříve věřilo, že chirurgická dekortikace v těchto refrakterních případech je definitivní léčbou, nyní je považována za poslední možnost léčby kvůli vysokému riziku anestezie, zatímco nekontrolovaná sepse, vysoký výskyt chronické bolesti po torakotomii (50 %) a nevyhnutelné krvácení . Nástup intrapleurální terapie využívající tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA) a deoxyribonukleázu (DNáza) způsobil revoluci v péči o pleurální infekce, jak ukazuje klíčová studie MIST-2. Jejich synergický efekt zaměřený na viskozitu hnisu a pleurální adheze může výrazně zlepšit drenáž pleurální tekutiny, což u více než 90 % pacientů zamezilo nutnosti operace.

Optimální dávka intrapleurálního tPA zůstává nedefinována. Dávka 10 mg použitá ve studii MIST-2 byla zvolena empiricky a nebyla podrobena konvenčnímu hodnocení eskalace dávky ani dlouhodobému sledování farmakovigilance. V takovém případě mohou být jakékoli závažné nežádoucí účinky brzdícím faktorem užívání tohoto léku ve standardní dávce. V několika rozsáhlých studiích byla hlášena míra výskytu krvácivých komplikací mezi 1,8 a 12 % při dávce 10 mg tPA. Klinicky významné krvácení vyžaduje další intervenci, včetně transfuze balíčků, radiologických intervencí a dokonce i chirurgické hemostázy. Toto riziko je proto jednou z hnacích sil, která naléhá na nalezení bezpečnější a nižší účinné dávky. Bylo stanoveno na dávce závislé riziko krvácení u intravenózního tPA a takové spojení může pravděpodobně existovat u intrapleurálního tPA. Alemán C a kol. uvedli, že dvojnásobná dávka intrapleurálního tPA byla spojena se zdvojnásobením závažných krvácivých komplikací (28 % pro 20 mg a 12 % pro 10 mg). Proto se zdá logické a bezpečné, že nižší dávka intrapleurálního tPA může snížit riziko krvácení.

Několik studií uvádí, že nižší dávka (< 10 mg) intrapleurálního tPA zůstává účinná u pleurální infekce. Ve studii na zvířatech byla pro léčbu fibrinózní pleuropneumonie u koní s průměrnou hmotností 4 až 10krát vyšší než u lidí vyžadována střední dávka tPA 3,75 mg (rozmezí 0,375 - 20 mg). Multicentrická studie deeskalace dávky od Popowicz et al potvrdila, že kombinace 5 mg tPA spolu s 5 mg DNázy je bezpečná a účinná. Použili pragmatický přístup k zahájení terapie nižší dávkou tPA (5 mg) a návratu ke konvenční dávce (10 mg), pokud je pozorována nedostatečná klinická odpověď. Snížená dávka tPA byla dobře tolerována s krvácivou komplikací srovnatelnou s předchozími studiemi s použitím 10 mg tPA. Podobná kohortová studie ADAPT-2 hodnotila klinické výsledky ještě nižší počáteční dávky intrapleurálního tPA 2,5 mg. Nižší dávka zůstala účinná, pouze 2 pacienti (2,9 %) vyžadovali chirurgický zákrok a nízký výskyt krvácivých komplikací (2,9 %) ve srovnání se 4,2 % v přelomové studii MIST-2. Nižší dávka tPA s potenciálně nižším rizikem krvácení představuje atraktivní alternativu zejména u pacientů, kteří vyžadují terapeutickou antikoagulaci au pacientů se získanou koagulopatií v důsledku drtivé sepse. Standardní dávka (10 mg) může být použita kdykoli ve snaze rozbít nekomunikující lokuly, pokud klinického zlepšení nelze dosáhnout nízkou dávkou tPA, zatímco není praktické postupovat obráceně, pokud je pozorována klinická účinnost se standardní dávkou tPA.

Dosud nejsou k dispozici vysoce kvalitní údaje, které by porovnávaly účinnost léčby a krvácivé komplikace mezi nízkou dávkou (< 10 mg) a standardní dávkou (10 mg) u pleurální infekce. Odrazilo se to v heterogenní praxi při výběru optimální dávky intrapleurální tPA z nedávného mezinárodního průzkumu mezi praktickými lékaři odborníky na pleurální medicínu. Respondenti by zvážili použití nižší počáteční dávky tPA (s možností eskalace, pokud by to bylo klinicky nutné), pokud by touto dávkou bylo možné úspěšně léčit medián 80 % (interkvartilní rozmezí 50–80 %) pacientů. Předpokládáme, že nižší počáteční dávka (2,5 mg) intrapleurálního tPA zůstává stejně účinná jako standardní dávka (10 mg) s nižším rizikem krvácení. Použití nezměněné nízké dávky tPA v průběhu léčby však může pacienty znevýhodnit tím, že je vystaví nutnosti chirurgického zákroku, pokud léčba selže. Předchozí studie deeskalace dávky používaly nízkou počáteční dávku intrapleurálního tPA a umožňovaly eskalaci na standardní dávku v polovině léčebného cyklu v závislosti na klinickém pokroku podle uvážení ošetřujících lékařů a tato praxe je také preferována z mezinárodního průzkumu. Stejný design studie bude proto přijat v současné studii.