Comparación de resultados entre tPA intrapleural de dosis baja y estándar para la infección pleural

La infección pleural, incluyendo derrame paraneumónico complicado y empiema, es una complicación frecuente secundaria a neumonía, y su presencia predice necesidad de hospitalización, mayor estancia hospitalaria y mayor mortalidad (10 - 20%). Se requiere un tratamiento oportuno y eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas.

La piedra angular del tratamiento de la infección pleural implica el drenaje adecuado del líquido pleural infectado y la cobertura antibiótica adecuada. Sin embargo, esto solo funciona en el 70% de los casos. La evacuación completa del líquido pleural puede convertirse en un desafío, incluso con un drenaje torácico de gran calibre, debido a su naturaleza viscosa y a los extensos tabiques que dividen el líquido infectado en múltiples lóculos en el espacio pleural. Aunque la decorticación quirúrgica en estos casos refractarios se creía que era el tratamiento definitivo, ahora se considera como el último recurso de tratamiento debido al alto riesgo anestésico mientras que la sepsis no controlada, la alta tasa de dolor crónico postoracotomía (50%) y el sangrado inevitable. . El advenimiento de la terapia intrapleural con activador tisular del plasminógeno (tPA) y desoxirribonucleasa (DNasa) ha revolucionado la atención de la infección pleural, como se muestra en el ensayo fundamental MIST-2. Su efecto sinérgico dirigido a la viscosidad del pus y las adherencias pleurales puede mejorar en gran medida el drenaje del líquido pleural, lo que evitó la necesidad de cirugía en más del 90 % de los pacientes.

La dosis óptima de tPA intrapleural sigue sin definirse. La dosis de 10 mg utilizada en el ensayo MIST-2 se eligió empíricamente y no se había sometido a una evaluación convencional de escalada de dosis ni a un seguimiento de farmacovigilancia a largo plazo. En tal caso, cualquier efecto adverso importante puede ser un factor que obstaculice el uso de este medicamento en la dosis estándar. Varios estudios a gran escala informaron una tasa de ocurrencia de complicaciones hemorrágicas entre 1.8 y 12% usando la dosis de 10 mg de tPA. El sangrado clínicamente significativo justifica una intervención adicional, incluida la transfusión de células de paquete, las intervenciones radiológicas e incluso la hemostasia quirúrgica. Este riesgo es, por lo tanto, una de las fuerzas impulsoras que instan a encontrar una dosis efectiva más segura y más baja. Se ha establecido un riesgo de hemorragia dependiente de la dosis del tPA intravenoso, y tal vínculo probablemente puede existir para el tPA intrapleural. Alemán C et al informaron que una dosis doble de tPA intrapleural se asoció con una duplicación de complicaciones hemorrágicas graves (28% para 20 mg y 12% para 10 mg). Por lo tanto, parece lógico y seguro que una dosis más baja de tPA intrapleural pueda reducir el riesgo de sangrado.

Varios estudios han informado que una dosis más baja (< 10 mg) de tPA intrapleural sigue siendo eficaz en la infección pleural. En un estudio en animales, se requirió una dosis mediana de tPA de 3,75 mg (rango 0,375 - 20 mg) para el tratamiento de la pleuroneumonía fibrinosa en caballos, con un peso promedio de 4 a 10 veces mayor que el de los humanos. Un estudio multicéntrico de desescalada de dosis realizado por Popowicz et al ha confirmado que una combinación de 5 mg de tPA junto con 5 mg de DNasa es segura y eficaz. Emplearon un enfoque pragmático para comenzar la terapia con una dosis más baja de tPA (5 mg) y regresar a la dosis convencional (10 mg) si se observaba una falta de respuesta clínica. La dosis reducida de tPA fue bien tolerada con una complicación hemorrágica comparable a estudios previos que utilizaron 10 mg de tPA. Un estudio de cohorte similar, ADAPT-2, evaluó los resultados clínicos de una dosis inicial aún más baja de tPA intrapleural de 2,5 mg. La dosis más baja siguió siendo eficaz, con solo 2 pacientes (2,9 %) que requirieron cirugía y una baja tasa de complicaciones hemorrágicas (2,9 %) en comparación con el 4,2 % en el histórico ensayo MIST-2. La dosis más baja de tPA, con un riesgo de sangrado potencialmente menor, proporciona una alternativa atractiva, especialmente en pacientes que requieren anticoagulación terapéutica y aquellos con coagulopatía adquirida debido a sepsis abrumadora. Se puede emplear una dosis estándar (10 mg) en cualquier momento en un intento de romper los lóculos que no se comunican si no se puede lograr una mejoría clínica con una dosis baja de tPA, mientras que no es práctico hacer lo contrario si se observa eficacia clínica. con dosis estándar de tPA.

Hasta el momento, no hay datos de alta calidad que comparen la eficacia del tratamiento y las complicaciones hemorrágicas entre la dosis baja (< 10 mg) con la dosis estándar (10 mg) en la infección pleural. Se reflejó en una práctica heterogénea en la elección de la dosis óptima de tPA intrapleural a partir de una encuesta internacional reciente entre médicos en ejercicio expertos en medicina pleural. Los encuestados considerarían usar una dosis inicial más baja de tPA (con la posibilidad de escalar si fuera clínicamente necesario) si una mediana del 80 % (rango intercuartílico 50-80 %) de los pacientes pudiera tratarse con éxito con esa dosis. Presumimos que una dosis inicial más baja (2,5 mg) de tPA intrapleural sigue siendo tan eficaz como la dosis estándar (10 mg) con un menor riesgo de hemorragia. Sin embargo, el uso de una dosis baja sin cambios de tPA a lo largo del curso del tratamiento puede poner a los pacientes en desventaja de someterlos a la necesidad de cirugía si falla el tratamiento. Los estudios previos de desescalada de dosis emplearon una dosis inicial baja de tPA intrapleural y permitieron una escalada a la dosis estándar a la mitad del curso del tratamiento dependiendo del progreso clínico a discreción de los médicos tratantes y esta práctica también es la preferida de la encuesta internacional. Por lo tanto, se adoptará el mismo diseño de estudio en el presente estudio.