Sammenligning af resultater mellem lav- og standarddosis intrapleural tPA for pleural infektion

Pleural infektion, herunder kompliceret parapneumonisk effusion og empyem, er en almindelig komplikation sekundær til lungebetændelse, og dens tilstedeværelse forudsiger et behov for indlæggelse, længere hospitalsophold og højere dødelighed (10 - 20%). Rettidig og effektiv behandling er påkrævet for at sænke den relaterede sygelighed og dødelighed.

Hjørnestenen i behandlingen af ​​pleurainfektion involverer tilstrækkelig dræning af inficeret pleuravæske og tilstrækkelig antibiotikadækning. Dette virker dog kun i 70% af tilfældene. Fuldstændig evakuering af pleuravæske kan blive udfordrende selv med et tilstrækkeligt stort thoraxdræn på grund af dets tyktflydende natur og omfattende skillevægge, der opdeler den inficerede væske i flere locules i pleurarummet. Selvom kirurgisk dekortisering i disse refraktære tilfælde engang blev anset for at være den endelige behandling, betragtes det nu som den sidste behandlingsudvej på grund af en høj bedøvelsesrisiko, mens ukontrolleret sepsis, høj frekvens af kronisk post-thorakotomi smerte (50%) og uundgåelig blødning . Fremkomsten af ​​intrapleural terapi med vævsplasminogenaktivator (tPA) og deoxyribonuklease (DNase) har revolutioneret behandlingen af ​​pleurainfektion, som vist i det pivotale MIST-2-forsøg. Deres synergistiske effekt rettet mod pus-viskositeten og pleuraadhæsioner kan i høj grad forbedre dræningen af ​​pleuravæske, hvilket undgik behovet for operation hos mere end 90 % af patienterne.

Den optimale dosis af intrapleural tPA forbliver udefineret. Dosis på 10 mg anvendt i MIST-2-studiet blev valgt empirisk og var ikke blevet udsat for konventionel dosis-eskaleringsvurdering eller langsigtet lægemiddelovervågning. I sådanne tilfælde kan enhver større uønskede virkning være en hæmmende faktor for at bruge denne medicin ved standarddosis. En forekomstrate af blødningskomplikationer mellem 1,8 og 12 % ved brug af en dosis på 10 mg tPA er blevet rapporteret af adskillige store undersøgelser. Klinisk signifikant blødning berettiger yderligere indgreb, herunder pakkecelletransfusion, radiologiske indgreb og endda kirurgisk hæmostase. Denne risiko er derfor en af ​​de drivende kræfter til at finde en sikrere og lavere effektiv dosis. En dosisafhængig blødningsrisiko for intravenøs tPA er blevet etableret, og en sådan kobling kan sandsynligvis eksistere for intrapleural tPA. Alemán C et al har rapporteret, at en dobbeltdosis af intrapleural tPA var forbundet med en fordobling af alvorlige blødningskomplikationer (28 % for 20 mg og 12 % for 10 mg). Derfor forekommer det logisk og sikkert, at en lavere dosis af intrapleural tPA kan reducere blødningsrisikoen.

Adskillige undersøgelser har rapporteret, at en lavere dosis (< 10 mg) af intrapleural tPA forbliver effektiv ved pleural infektion. I et dyreforsøg var en median tPA-dosis på 3,75 mg (interval 0,375 - 20 mg) påkrævet til behandling af fibrinøs lungebetændelse hos heste, med en gennemsnitsvægt 4 til 10 gange højere end hos mennesker. Et multicentreret dosis-deeskaleringsstudie af Popowicz et al. har bekræftet, at en kombination af 5 mg tPA sammen med 5 mg DNase er sikker og effektiv. De anvendte en pragmatisk tilgang til at begynde terapi med en lavere tPA-dosis (5 mg) og vende tilbage til den konventionelle dosis (10 mg), hvis der observeres manglende klinisk respons. Den reducerede tPA-dosis blev godt tolereret med en blødningskomplikation sammenlignelig med tidligere undersøgelser med 10 mg tPA. Et lignende kohortestudie, ADAPT-2, vurderede de kliniske resultater af en endnu lavere startdosis af intrapleural tPA på 2,5 mg. Den lavere dosis forblev effektiv, hvor kun 2 patienter (2,9 %) krævede operation og en lav frekvens af blødningskomplikationer (2,9 %) sammenlignet med 4,2 % i det skelsættende MIST-2-studie. Den lavere dosis af tPA, med en potentielt lavere blødningsrisiko, giver et attraktivt alternativ, især hos patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering, og dem med erhvervet koagulopati på grund af overvældende sepsis. En standarddosis (10 mg) kan til enhver tid anvendes i et forsøg på at bryde ikke-kommunikerende locules, hvis klinisk forbedring ikke kunne opnås med en lav dosis tPA, mens det ikke er praktisk at gøre den anden vej rundt, hvis klinisk effekt observeres med standarddosis tPA.

Indtil nu er der ingen data af høj kvalitet, der sammenligner behandlingseffektiviteten og blødningskomplikationer mellem lav dosis (< 10 mg) og standarddosis (10 mg) ved pleurainfektion. Det blev afspejlet af en heterogen praksis i at vælge den optimale dosis af intrapleural tPA fra en nylig international undersøgelse blandt praktiserende læger, eksperter i pleuramedicin. Respondenterne ville overveje at bruge en lavere startdosis af tPA (med mulighed for eskalering, hvis det er klinisk nødvendigt), hvis median 80 % (interkvartilområde 50-80 %) af patienterne kunne behandles med succes ved den dosis. Vi antager, at en lavere startdosis (2,5 mg) af intrapleural tPA forbliver lige så effektiv som standarddosis (10 mg) med en lavere blødningsrisiko. Brug af en uændret lav dosis af tPA gennem hele behandlingsforløbet kan dog stille patienterne i ulempe ved at udsætte dem for behovet for operation, hvis behandlingen mislykkedes. Tidligere dosisdeeskaleringsstudier anvendte en lav startdosis af intrapleural tPA og tillod en eskalering til standarddosis midtvejs i behandlingsforløbet afhængigt af det kliniske fremskridt efter behandlingslægers skøn, og denne praksis foretrækkes også fra den internationale undersøgelse. Samme undersøgelsesdesign vil derfor blive vedtaget i den nuværende undersøgelse.