Comparaison des résultats entre le tPA intrapleural à dose faible et standard pour l'infection pleurale

L'infection pleurale, y compris l'épanchement parapneumonique compliqué et l'empyème, est une complication fréquente secondaire à la pneumonie, et sa présence prédit un besoin d'hospitalisation, un séjour hospitalier plus long et une mortalité plus élevée (10 à 20 %). Un traitement rapide et efficace est nécessaire pour réduire la morbidité et la mortalité associées.

La pierre angulaire de la prise en charge de l'infection pleurale implique un drainage adéquat du liquide pleural infecté et une couverture antibiotique adéquate. Cependant, cela ne fonctionne que dans 70% des cas. L'évacuation complète du liquide pleural peut devenir difficile même avec un drain thoracique suffisamment gros, en raison de sa nature visqueuse et de ses cloisons étendues séparant le liquide infecté en plusieurs locules dans l'espace pleural. Bien que la décortication chirurgicale dans ces cas réfractaires ait été autrefois considérée comme le traitement définitif, elle est maintenant considérée comme le traitement de dernier recours en raison d'un risque anesthésique élevé en cas de septicémie non contrôlée, d'un taux élevé de douleurs chroniques post-thoracotomie (50 %) et de saignements inévitables. . L'avènement de la thérapie intrapleurale utilisant l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et la désoxyribonucléase (DNase) a révolutionné la prise en charge de l'infection pleurale, comme le montre l'essai pivot MIST-2. Leur effet synergique ciblant la viscosité du pus et les adhérences pleurales peut grandement améliorer le drainage du liquide pleural, ce qui a évité la nécessité d'une intervention chirurgicale chez plus de 90 % des patients.

La dose optimale de tPA intrapleural reste indéfinie. La dose de 10 mg utilisée dans l'essai MIST-2 a été choisie de manière empirique et n'a pas fait l'objet d'une évaluation d'escalade de dose conventionnelle ou d'un suivi de pharmacovigilance à long terme. Dans ce cas, tout effet indésirable majeur peut être un facteur gênant pour l'utilisation de ce médicament à la dose standard. Un taux de survenue de complications hémorragiques compris entre 1,8 et 12 % à la dose de 10 mg de tPA a été rapporté par plusieurs études à grande échelle. Une hémorragie cliniquement significative justifie une intervention supplémentaire, y compris une transfusion de cellules pack, des interventions radiologiques et même une hémostase chirurgicale. Ce risque est donc l'une des forces motrices incitant à trouver une dose efficace plus sûre et plus faible. Un risque de saignement dose-dépendant du tPA intraveineux a été établi, et un tel lien peut probablement exister pour le tPA intrapleural. Alemán C et al ont rapporté qu'une double dose de tPA intrapleural était associée à un doublement des complications hémorragiques graves (28 % pour 20 mg et 12 % pour 10 mg). Par conséquent, il semble logique et sûr qu'une dose plus faible de tPA intrapleural puisse réduire le risque de saignement.

Plusieurs études ont rapporté qu'une dose plus faible (< 10 mg) de tPA intrapleural reste efficace dans l'infection pleurale. Dans une étude animale, une dose médiane de tPA de 3,75 mg (plage de 0,375 à 20 mg) était nécessaire pour le traitement de la pleuropneumonie fibrineuse chez les chevaux, avec un poids moyen 4 à 10 fois supérieur à celui des humains. Une étude multicentrique de désescalade de dose par Popowicz et al a confirmé qu'une combinaison de 5 mg de tPA avec 5 mg de DNase est sûre et efficace. Ils ont utilisé une approche pragmatique pour commencer le traitement avec une dose de tPA plus faible (5 mg) et revenir à la dose conventionnelle (10 mg) si une absence de réponse clinique est observée. La dose réduite de tPA a été bien tolérée avec une complication hémorragique comparable aux études précédentes utilisant 10 mg de tPA. Une étude de cohorte similaire, ADAPT-2, a évalué les résultats cliniques d'une dose de départ encore plus faible de tPA intrapleural à 2,5 mg. La dose la plus faible est restée efficace, avec seulement 2 patients (2,9 %) nécessitant une intervention chirurgicale et un faible taux de complications hémorragiques (2,9 %) contre 4,2 % dans l'essai phare MIST-2. La dose plus faible de tPA, avec un risque de saignement potentiellement plus faible, offre une alternative intéressante, en particulier chez les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique et ceux présentant une coagulopathie acquise due à une septicémie écrasante. Une dose standard (10 mg) peut être utilisée à tout moment pour tenter de briser les locules non communicants si une amélioration clinique ne peut être obtenue par une faible dose de tPA, alors qu'il n'est pas pratique de faire l'inverse si une efficacité clinique est observée. avec une dose standard de tPA.

Jusqu'à présent, il n'y a pas de données de haute qualité comparant l'efficacité du traitement et les complications hémorragiques entre une faible dose (< 10 mg) et une dose standard (10 mg) dans l'infection pleurale. Elle s'est traduite par une pratique hétérogène dans le choix de la dose optimale de tPA intrapleural à partir d'une enquête internationale récente auprès de médecins praticiens experts en médecine pleurale. Les répondants envisageraient d'utiliser une dose initiale plus faible de tPA (avec possibilité d'escalade si nécessaire sur le plan clinique) si une médiane de 80 % (intervalle interquartile 50-80 %) des patients pouvait être traitée avec succès à cette dose. Nous émettons l'hypothèse qu'une dose initiale plus faible (2,5 mg) de tPA intrapleural reste aussi efficace qu'une dose standard (10 mg) avec un risque hémorragique plus faible. Cependant, l'utilisation d'une faible dose inchangée de tPA tout au long du traitement peut désavantager les patients et les soumettre à la nécessité d'une intervention chirurgicale en cas d'échec du traitement. Les études précédentes de désescalade de dose utilisaient une faible dose initiale de tPA intrapleural et permettaient une augmentation jusqu'à la dose standard à mi-chemin du traitement en fonction de l'évolution clinique à la discrétion des médecins traitants et cette pratique est également préférée dans l'enquête internationale. Le même design d'étude sera donc adopté dans la présente étude.