Niraparib 和 Dostarlimab 联合（化疗）放疗治疗局部晚期头颈鳞状细胞癌 (RADIAN) 的两项队列研究 (RADIAN)

纳入标准：

知情同意

1. 签署书面和自愿知情同意书。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

3. 年龄 > 18 岁，男性或女性。

   疾病特征

4. 根据研究者基于基线影像学和临床评估的评估，组织学证实了非转移性鳞状细胞癌的新诊断，即：

   1. III 期 HPV 相关口咽癌或

   2. III、IVA 和 IVB 期与 HPV 无关的口咽癌、喉癌或下咽癌。 如果根据治疗外科医生和多学科肿瘤委员会认为不可切除，则 IVB 期口腔鳞状细胞癌在与申办者协商后可能符合条件。

      • 根据 UICC/AJCC 第 8 版分期
5. 口咽原发性人乳头瘤病毒 (HPV) 相关性必须通过对任何肿瘤标本进行阳性 p16 免疫组织化学染色来确定，如果呈阳性，则通过原位杂交 (ISH) 或聚合酶链反应 (PCR) 进行人乳头瘤病毒 (HPV) DNA 检测来确认). p16 阳性表达定义为在 70% 或更多的肿瘤细胞中强烈和弥漫性的细胞核和细胞质染色。 本地测试是可以接受的。
6. 根据由当地现场调查员/放射科评估的 RECIST 1.1，通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 评估具有可评估的肿瘤负荷。

7. 已提供新获得的肿瘤病变的核心或切除活检，该肿瘤病变先前未接受过辐射以进行中心生物标志物分析（细针穿刺 (FNA) 是不够的）。

   如果没有提供足够的组织，可能需要重复取样。 福尔马林固定、石蜡包埋的组织块优于载玻片。

   患者特征

8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1。

9. 患者必须具有足够的器官功能，具体取决于以下几点：

   A。血液学我。中性粒细胞绝对值 > 1.5 x 109/L ii. 血小板 > 100 x 109/L iii. 血红蛋白 > 90 g/L b. 生物化学我。胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN) ii. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x ULN 注意：血液学测试应在获取样本前 4 周内进行，无需输血或接受集落刺激因子。

   队列 A 的具体标准：

   三. 根据 cockcroft -gault 公式 iv，肌酐清除率 > 60 mL/min。 未出现 > 2 级周围神经病变 (CTCAE v5.0)。 五。 未出现有临床意义的听力损失/耳鸣 ≥ 3 级 (CTCAE v5.0)。

   六. 18-70岁七。 未出现心血管疾病：纽约健康协会 (NYHA) II 级或更高级别、在纳入研究前的过去 12 个月内发生过缺血性心血管/脑血管事件、具有临床意义的外周动脉血管病变

   队列 B 的特定标准 c.基于以下标准（至少一个）被认为不适合基于顺铂的放化疗的患者： i.肌酐清除率 >30 但 <60 mL/min ii. 听力受损/耳鸣 ≥ 3 级 (CTCAE v5.0)。 三. 周围神经病变 > 2 级 (CTCAE v5.0)。 四. 年龄 > 70 岁 * > 70 岁的患者必须符合 G8 老年筛查测试（G8 > 14 分）

10. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    1. 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
    2. ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

排除标准：

1. 早期阶段，根据国际癌症控制联盟 (UICC) / 美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版分期定义为任何本地化的 I-II 期，包括 HPV 相关和非相关。
2. 根据治疗外科医生和/或多学科肿瘤委员会认为 III-IVA 期口腔癌可切除。
3. 患有口咽癌、喉癌和下咽癌、鼻咽癌、鼻窦癌、其他鼻旁癌或其他未知的原发性头颈癌 (HNC) 以外的癌症。
4. 其他头颈部恶性肿瘤的当前病史。
5. 当前头颈癌的任何既往治疗，包括全身治疗、放疗和/或手术（诊断性活检除外），并且在研究治疗开始前 28 天内未进行过大手术。
6. 任何先前对头部和颈部区域的辐射都会导致当前研究的区域重叠。
7. 在方案治疗第 1 天之前的 2 周内任何包括 > 20% 骨髓的先前放射治疗或 1 周内的任何放射治疗。
8. 无法吞咽尼拉帕尼胶囊/片剂的患者。
9. 在研究治疗开始前的最后 4 周内记录的体重减轻 >10%（除非采取适当的营养支持措施），或血浆白蛋白 < 3.0 g/dL。 研究治疗开始前 2 周内不允许输注白蛋白。
10. 活动性胃肠道出血，或任何其他无法控制的出血，需要在研究治疗开始前 4 周内输注超过 2 次红细胞或 4 个单位的浓缩红细胞。
11. 对任何研究药物或其赋形剂的过敏或超敏反应史。
12. 患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者不应服用尼拉帕尼。
13. 原发性免疫缺陷病史、需要治疗性免疫抑制的同种异体器官移植病史以及研究治疗开始后 28 天内使用免疫抑制剂的病史，或其他免疫疗法引起的严重（3 级或 4 级）免疫介导毒性或 ≥ 3 级既往病史输液反应。
14. 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病（例如 结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻（仅通过饮食控制）或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等，在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是该标准的例外情况：白斑病或脱发；不需要全身治疗的格雷夫氏病、白斑病或银屑病患者（最近 2 年内）；甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定。 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
15. 间质性肺病史，例如 计划开始研究治疗后 90 天内需要类固醇（任何剂量）或免疫调节治疗的肺炎；肺纤维化或基线 CT 扫描显示肺炎的证据。
16. 任何用于癌症治疗的并发化学疗法、生物疗法、免疫疗法或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。

17. 在开始给药前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是这些标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
    2. 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许肾上腺替代类固醇 > 10 mg 每日泼尼松当量。
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描术前用药）。

18. 筛查前 2 年内有自身免疫性疾病的活动史或记录在案的病史，包括：

    1. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
    2. 不排除在过去 2 年内不需要全身性类固醇和/或免疫抑制剂的白癜风、已解决的儿童哮喘/特应性、I 型糖尿病、格雷夫氏病、桥本氏病或银屑病患者。
19. 原发性免疫缺陷病史。 过去 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
20. 未控制的高血压病史：收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，在方案治疗的第 1 天之前未得到充分治疗或控制。

21. 任何以下心脏异常：

    1. 不稳定型心绞痛，
    2. 充血性心力衰竭≥ NYHA 2 级，
    3. QTc >480 毫秒，
    4. 已知左心室射血分数 (LVEF) < 50。
22. 已知会导致 QT 延长的伴随药物，在入组前不能停药或换成不同的药物。
23. 需要使用免疫抑制药物的器官移植史。
24. 既往有后部可逆性脑病综合征 (PRES) 病史的患者
25. 已知对 niraparib 和/或 dostarlimab 的任何成分过敏或反应。
26. 人类免疫缺陷 (HIV) 阳性的受试者。

27. 具有活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（定义为检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA [定性]）的已知病史或阳性。

    1. 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 在筛选访视时必须检测不到且 HBsAg 为阴性。
    2. 如果在筛选访问时检测不到 HCV RNA，则允许接受过明确的 HCV 治疗的参与者。
28. 怀孕或哺乳期的女性患者。
29. 不受控制的并发疾病，包括但不限于在治疗开始前 2 周需要肠胃外抗生素的持续或活动性临床显着感染、不稳定的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况，大大增加发生不良事件的风险来自 niraparib 和/或 dostarlimab，或损害受试者给予书面知情同意的能力。
30. 研究者认为会干扰研究方案的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况。
31. 任何先前使用聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP)、程序性死亡配体 (PD-L1) 和/或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 (CTLA-4) 抑制剂进行的治疗。

32. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低，
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗，
    3. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
33. 在研究药物首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。
34. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
35. 研究者认为会妨碍研究药物充分吸收的任何吸收不良问题。
36. 已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 病史或治疗前细胞遗传学检测结果有诊断为 MDS/急性髓性白血病 (AML) 的风险。