Tvåkohortstudie av Niraparib och Dostarlimab Plus (kemo)radioterapi vid lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals (RADIAN) (RADIAN)

Inklusionskriterier:

Informerat samtycke

1. Undertecknat skriftligt och frivilligt informerat samtycke.
2. Patienten måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

3. Ålder > 18 år, man eller kvinna.

   Sjukdomsegenskaper

4. Har histologiskt bekräftad ny diagnos av icke-metastaserande skivepitelcancer som bedömts av utredaren baserat på baslinjeavbildning och klinisk bedömning som är antingen:

   1. Steg III HPV-relaterat orofaryngealt karcinom ELLER

   2. Steg III, IVA och IVB HPV-orelaterade orofaryngeala, larynx- eller hypofaryngeala karcinom. Skivepitelcancer i munhålan i stadium IVB kan vara berättigade efter samråd med sponsor om de anses ooperbara enligt behandlande kirurg och multidisciplinär tumörnämnd.

      • Enligt UICC/AJCC 8th Edition iscensättning
5. Humant papillomvirus (HPV)-relaterad i orofarynxprimärer måste bestämmas genom positiv p16 immunhistokemisk färgning på alla tumörprover och, om de är positiva, bekräftas genom humant papillomvirus (HPV) DNA-testning genom in situ hybridisering (ISH) eller polymeraskedjereaktion (PCR) ). Positivt p16-uttryck definieras som stark och diffus nukleär och cytoplasmatisk färgning i 70 % eller mer av tumörcellerna. Lokala tester är acceptabelt.
6. Få en utvärderbar tumörbörda bedömd med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) baserat på RECIST 1.1, bedömd av den lokala utredaren/radiologin.

7. Har tillhandahållit nyinhämtad kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för analys av central biomarkör (finnålaspirat (FNA) är inte adekvat).

   Upprepade prover kan krävas om tillräcklig vävnad inte tillhandahålls. Formalinfixerade, paraffininbäddade vävnadsblock föredras framför objektglas.

   Patientegenskaper

8. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

9. Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande:

   a. Hematologi i. Absoluta neutrofiler > 1,5 x 109/L ii. Blodplättar > 100 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L b. Biokemi i. Bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) ii. aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALAT) < 2,5 x ULN Obs: Hematologiskt test ska erhållas utan transfusion eller mottagande av kolonistimulerande faktorer inom 4 veckor innan provet tas.

   Specifika kriterier för kohort A:

   iii. Kreatininclearance > 60 ml/min enligt cockcroft -gault formel iv. Uppvisar inte perifer neuropati > grad 2 (CTCAE v5.0). v. Uppvisar inte kliniskt signifikant hörselnedsättning/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 år gammal vii. Inte uppvisar kardiovaskulär sjukdom: New York Health Association (NYHA) klass II eller högre, ischemisk kardiovaskulär/cerebrovaskulär händelse under de senaste 12 månaderna före inkludering i studien, kliniskt signifikant perifer arteriell vaskulopati

   Specifika kriterier för kohort B c. Patienter som anses olämpliga för cisplatinbaserad kemoradioterapi, baserat på följande kriterier (minst ett): i. Kreatininclearance >30 men <60 ml/min ii. Nedsatt hörselnedsättning/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0). iii. Perifer neuropati > grad 2 (CTCAE v5.0). iv. Ålder > 70 år * Patienter > 70 år måste vara vältränade enligt G8 geriatrisk screeningtest (G8 > 14 poäng)

10. Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga pre-menopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    1. Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Exklusions kriterier:

1. Tidiga stadier, definierade som steg I-II enligt Union for International Cancer Control (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagan i alla lokaliseringar, och inklusive HPV-relaterad och icke-relaterad.
2. Stadium III-IVA munhålaskarcinom anses resektabelt enligt behandlande kirurg och/eller multidisciplinär tumörstyrelse.
3. Har cancer utanför orofarynx, struphuvud och hypofarynx, nasofarynx, sinus, andra paranasala eller andra okända primära huvud- och halskarcinom (HNC).
4. Aktuell historia av andra huvud- och halsmaligniteter.
5. All tidigare behandling för nuvarande huvud- och halscancer inklusive systemisk terapi, strålbehandling och/eller kirurgi (förutom en diagnostisk biopsi) och ingen större operation inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
6. Eventuell tidigare strålning mot huvud- och halsområdet som skulle resultera i överlappning av fält för den aktuella studien.
7. All tidigare strålbehandling som omfattar > 20 % av benmärgen inom 2 veckor eller någon strålbehandling inom 1 vecka före dag 1 av protokollbehandlingen.
8. Patienter som inte kan svälja niraparib kapslar/tabletter.
9. Dokumenterad viktminskning på >10 % under de senaste 4 veckorna före studiebehandlingsstart (om inte adekvata åtgärder vidtas för näringsstöd), ELLER plasmaalbumin < 3,0 g/dL. Inga albumintransfusioner är tillåtna inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
10. Aktiv gastrointestinal blödning eller annan okontrollerad blödning som kräver mer än 2 transfusioner av röda blodkroppar eller 4 enheter packade röda blodkroppar inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
11. Historik med allergiska eller överkänslighetsreaktioner mot något studieläkemedel eller deras hjälpämnen.
12. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta niraparib.
13. Anamnes med primär immunbrist, anamnes på allogen organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression och användning av immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller en tidigare historia av allvarlig (grad 3 eller 4) immunmedierad toxicitet från annan immunterapi eller grad ≥ 3 infusionsreaktion.
14. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit med undantag av divertikulit, celiaki (kontrollerad av enbart diet) eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit), artrit , hypofysit, uveit, etc., inom de senaste 3 åren före behandlingens början. Följande är undantag från detta kriterium: vitiligo eller alopeci; Patienter med Graves sjukdom, vitiligo eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren); Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
15. Anamnes med interstitiell lungsjukdom t.ex. pneumonit som kräver steroider (valfri dos) eller immunmodulerande behandling inom 90 dagar efter planerad start av studieterapin; eller lungfibros eller tecken på pneumonit vid baslinje-CT-skanning.
16. Eventuell samtidig kemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.

17. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före start av dosering. Följande är undantag från dessa kriterier:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
    2. Binjureersättningssteroid > 10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtet i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).

18. Aktiv eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom inom 2 år före screening, inklusive:

    1. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
    2. Patienter med vitiligo, försvunnit astma/atopi hos barn, typ I-diabetes mellitus, Graves sjukdom, Hashimotos sjukdom eller psoriasis som inte har behövt systemiska steroider och/eller immunsuppressiva medel under de senaste 2 åren är inte uteslutna.
19. Historik av primär immunbrist. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna.
20. Okontrollerad hypertoni i anamnesen: systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg som inte har behandlats eller kontrollerats adekvat före dag 1 av protokollbehandlingen.

21. Någon av följande hjärtavvikelser:

    1. Instabil angina pectoris,
    2. Kongestiv hjärtsvikt ≥ NYHA klass 2,
    3. QTc >480 millisekunder,
    4. Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50.
22. Samtidig medicinering som är känd för att orsaka förlängd QT som inte kan avbrytas eller ändras till en annan medicin före inskrivning.
23. Historik av organtransplantation som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel.
24. Patienter med tidigare anamnes på posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
25. Känd allergi eller reaktion mot någon av komponenterna i niraparib och/eller dostarlimab.
26. Försökspersoner som är positiva med human immunbrist (HIV).

27. Har en känd historia av eller är positiv för aktiv hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (definierad som hepatit C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] detekteras).

    1. DNA från hepatit B-virus (HBV) måste vara odetekterbart och HBsAg-negativt vid screeningbesöket.
    2. Deltagare som har fått definitiv behandling för HCV är tillåtna om HCV-RNA inte kan detekteras vid screeningbesöket.
28. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
29. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv kliniskt signifikant infektion som kräver parenteral antibiotika 2 veckor innan behandlingsstart, instabil hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, ökar avsevärt risken för att drabbas av biverkningar från niraparib och/eller dostarlimab, eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
30. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studieregimen eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.
31. All tidigare behandling med poly-ADP-ribospolymeras (PARP), programmerad dödsligand (PD-L1) och/eller cytotoxiska T-lymfocytassocierade protein (CTLA-4)-hämmare.

32. Historik av en annan primär malignitet, förutom:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall,
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer utan tecken på sjukdom,
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
33. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedel.
34. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.
35. Varje malabsorptionsproblem som, enligt utredarens uppfattning, skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet.
36. Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller ett cytogenetiskt testresultat före behandling med risk för diagnos av MDS/akut myeloid leukemi (AML).