Dwukohortowe badanie Niraparib i Dostarlimab Plus (chemo)Radioterapia w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (RADIAN) (RADIAN)

Kryteria przyjęcia:

Świadoma zgoda

1. Podpisana pisemna i dobrowolna świadoma zgoda.
2. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

3. Wiek > 18 lat, mężczyzna lub kobieta.

   Charakterystyka choroby

4. Mają potwierdzone histologicznie nowe rozpoznanie raka kolczystokomórkowego bez przerzutów, ocenione przez badacza na podstawie podstawowych badań obrazowych i oceny klinicznej, które jest albo:

   1. Rak jamy ustnej i gardła związany z HPV w stadium III LUB

   2. Raki jamy ustnej i gardła, krtani lub gardła dolnego niezwiązane z HPV w stadium III, IVA i IVB. Rak płaskonabłonkowy jamy ustnej w stadium IVB może kwalifikować się po konsultacji ze Sponsorem, jeśli zostanie uznany za nieresekcyjnego zgodnie z zaleceniami chirurga prowadzącego i wielodyscyplinarnej rady ds. guzów.

      • Według inscenizacji UICC / AJCC 8th Edition
5. Pokrewieństwo z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w pierwotnych komórkach jamy ustnej i gardła musi być określone przez dodatnie barwienie immunohistochemiczne p16 na wszelkich próbkach guza i, jeśli jest dodatnie, potwierdzone testem DNA wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) metodą hybrydyzacji in situ (ISH) lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) ). Dodatnia ekspresja p16 jest zdefiniowana jako silne i rozproszone barwienie jądrowe i cytoplazmatyczne w 70% lub więcej komórek nowotworowych. Testy lokalne są dopuszczalne.
6. Zlecić ocenę możliwej do oceny masy guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w oparciu o RECIST 1.1, zgodnie z oceną lokalnego badacza/radiologa.

7. Dostarczyć nowo pobraną biopsję gruboigłową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana, do analizy biomarkerów centralnych (aspirat cienkoigłowy (FNA) nie jest odpowiedni).

   W przypadku braku odpowiedniej tkanki konieczne może być ponowne pobranie próbek. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie.

   Charakterystyka pacjenta

8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

9. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu określoną przez:

   A. Hematologia I. Bezwzględne neutrofile > 1,5 x 109/L ii. Płytki krwi > 100 x 109/l iii. Hemoglobina > 90 g/l b. Biochemia I. Bilirubina < 1,5 x górna granica normy (GGN) ii. aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) < 2,5 x GGN Uwaga: Badanie hematologiczne należy wykonać bez transfuzji lub podawania czynników stymulujących tworzenie kolonii w ciągu 4 tygodni przed pobraniem próbki.

   Szczegółowe kryteria dla kohorty A:

   iii. Klirens kreatyniny > 60 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta iv. Brak objawów neuropatii obwodowej > stopnia 2 (CTCAE v5.0). w. Brak istotnej klinicznie utraty słuchu/szumów usznych ≥ stopnia 3 (CTCAE v5.0).

   wi. 18-70 lat VII. Brak choroby sercowo-naczyniowej: klasa II lub wyższa wg New York Health Association (NYHA), incydent niedokrwienny układu sercowo-naczyniowego/naczyniowo-mózgowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem do badania, klinicznie istotna waskulopatia tętnic obwodowych

   Specyficzne kryteria dla kohorty B c. Pacjenci uznani za niekwalifikujących się do chemioradioterapii opartej na cisplatynie na podstawie następujących kryteriów (co najmniej jednego): Klirens kreatyniny >30, ale <60 ml/min ii. Ubytek słuchu/szum w uszach ≥ stopnia 3 (CTCAE v5.0). iii. Neuropatia obwodowa > stopnia 2. (CTCAE v5.0). iv. Wiek > 70 lat * Pacjenci > 70 lat muszą być sprawni zgodnie z geriatrycznym testem przesiewowym G8 (G8 > 14 punktów)

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    1. Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników, obustronnej salpingektomii lub histerektomii).
    2. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

Kryteria wyłączenia:

1. Wczesne stadia, zdefiniowane jako stadium I-II zgodnie z 8. wydaniem Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC), w dowolnej lokalizacji, w tym związane i niezwiązane z HPV.
2. Rak jamy ustnej w stadium III-IVA uznany za nadający się do resekcji według chirurga prowadzącego i/lub wielodyscyplinarnej rady ds. guzów.
3. Ma raka poza jamą ustną gardła, krtani i gardła dolnego, nosogardła, zatok, innego raka przynosowego lub innego nieznanego pierwotnego raka głowy i szyi (HNC).
4. Aktualna historia innych nowotworów głowy i szyi.
5. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie obecnego raka głowy i szyi, w tym terapia ogólnoustrojowa, radioterapia i/lub operacja (z wyjątkiem biopsji diagnostycznej) oraz brak poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Wszelkie poprzednie napromieniowania obszaru głowy i szyi, które skutkowałyby nakładaniem się pól w bieżącym badaniu.
7. Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia obejmująca > 20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem protokołu terapii.
8. Pacjenci niezdolni do połykania kapsułek/tabletek niraparybu.
9. Udokumentowana utrata masy ciała o >10% w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (chyba że podjęto odpowiednie działania wspomagające odżywianie), LUB albuminy w osoczu < 3,0 g/dl. Niedozwolone jest transfuzje albumin w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
10. Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiekolwiek inne niekontrolowane krwawienie wymagające więcej niż 2 transfuzji krwinek czerwonych lub 4 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości na jakikolwiek badany lek lub jego substancje pomocnicze.
12. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować niraparybu.
13. Historia pierwotnego niedoboru odporności, historia allogenicznego przeszczepu narządu, który wymaga terapeutycznej immunosupresji i stosowania środków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub wcześniejsza historia ciężkiej (stopień 3 lub 4) toksyczności o podłożu immunologicznym w wyniku innej terapii immunologicznej lub stopnia ≥ 3 reakcja infuzyjna.
14. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakia (kontrolowana wyłącznie dietą) lub inne poważne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego związane z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp. w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Wyjątkami od tego kryterium są: bielactwo lub łysienie; Pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa, bielactwem lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat); Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
15. Historia śródmiąższowej choroby płuc, np. zapalenie płuc wymagające sterydów (dowolna dawka) lub leczenia immunomodulującego w ciągu 90 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; lub zwłóknienie płuc lub objawy zapalenia płuc w wyjściowym badaniu CT.
16. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna, immunologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insuliny w cukrzycy i hormonalnej terapii zastępczej).

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Następujące wyjątki od tych kryteriów:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    2. Styroidy zastępujące nadnercza w dawce > 10 mg równoważnej prednizonowi na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

18. Aktywna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, w tym:

    1. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
    2. Nie wyklucza się pacjentów z bielactwem, uleczoną astmą/atopią dziecięcą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto lub łuszczycą niewymagającą ogólnoustrojowych sterydów i/lub leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich 2 lat.
19. Historia pierwotnego niedoboru odporności. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
20. Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego: skurczowe BP >140 mmHg lub rozkurczowe BP >90 mmHg, które nie było odpowiednio leczone lub kontrolowane przed 1. dniem protokołu terapii.

21. Każda z następujących nieprawidłowości serca:

    1. Niestabilna dusznica bolesna,
    2. Zastoinowa niewydolność serca ≥ 2. klasa NYHA,
    3. QTc >480 milisekund,
    4. Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50.
22. Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania.
23. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych.
24. Pacjenci z zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) w wywiadzie
25. Znana alergia lub reakcja na którykolwiek składnik niraparybu i (lub) dostarlimabu.
26. Osoby z ludzkim niedoborem odporności (HIV).

27. Ma znaną historię lub jest dodatni w kierunku aktywnego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo]).

    1. DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) musi być niewykrywalne, a HBsAg ujemne podczas wizyty przesiewowej.
    2. Uczestnicy, którzy przeszli ostateczne leczenie HCV, są dopuszczeni, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne podczas wizyty przesiewowej.
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
29. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna klinicznie istotna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, niestabilna arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych z niraparybu i/lub dostarlimabu lub osłabić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
30. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę schematu badania lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
31. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie polimerazą rybozy poli-ADP (PARP), ligandem programowanej śmierci (PD-L1) i (lub) inhibitorami białka związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4).

32. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu,
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby,
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
33. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
34. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
35. Każdy problem złego wchłaniania, który w opinii badacza uniemożliwiłby odpowiednie wchłanianie badanego leku.
36. Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub wyniki badań cytogenetycznych przed leczeniem stwarzają ryzyko rozpoznania MDS/ostrej białaczki szpikowej (AML).