To-kohortstudie av Niraparib og Dostarlimab Plus (kjemo)radioterapi i lokalt avansert hode- og nakkeplateepitelkarsinom (RADIAN) (RADIAN)

Inklusjonskriterier:

Informert samtykke

1. Signert skriftlig og frivillig informert samtykke.
2. Pasienten må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

3. Alder > 18 år, mann eller kvinne.

   Sykdomskarakteristikker

4. Har histologisk bekreftet ny diagnose av ikke-metastatisk plateepitelkarsinom som vurdert av etterforskeren basert på baseline avbildning og klinisk vurdering som er enten:

   1. Stadium III HPV-relatert orofaryngealt karsinom ELLER

   2. Stadium III, IVA og IVB HPV-urelaterte orofaryngeale, laryngeale eller hypofaryngeale karsinomer. Plateepitelkarsinomer i munnhulen i stadium IVB kan være kvalifisert etter konsultasjon med sponsor hvis de anses som uoperable i henhold til behandlende kirurg og multidisiplinært tumorstyre.

      • I følge UICC/AJCC 8th Edition iscenesettelse
5. Humant papillomavirus (HPV)-relatert i orofaryngeal primære må bestemmes ved positiv p16 immunhistokjemisk farging på alle tumorprøver og, hvis positive, bekreftes av humant papillomavirus (HPV) DNA-testing ved in situ hybridisering (ISH) eller polymerasekjedereaksjon (PCR) ). Positiv p16-ekspresjon er definert som sterk og diffus nukleær og cytoplasmatisk farging i 70 % eller mer av tumorcellene. Lokal testing er akseptabelt.
6. Få en evaluerbar tumorbyrde vurdert ved computertomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) basert på RECIST 1.1, vurdert av den lokale stedsforskeren/radiologien.

7. Har gitt nyinnhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet for sentral biomarkøranalyse (finnålsaspirat (FNA) er ikke tilstrekkelig).

   Gjentatte prøver kan være nødvendig hvis det ikke er tilstrekkelig vev. Formalinfikserte, parafininnstøpte vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass.

   Pasientkarakteristikker

8. Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

9. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av følgende:

   en. Hematologi i. Absolutte nøytrofiler > 1,5 x 109/L ii. Blodplater > 100 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L b. Biokjemi i. Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ii. aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN Merk: Hematologisk test bør utføres uten transfusjon eller mottak av kolonistimulerende faktorer innen 4 uker før prøvetaking.

   Spesifikke kriterier for kohort A:

   iii. Kreatininclearance > 60 ml/min i henhold til cockcroft -gault formel iv. Presenterer ikke med perifer nevropati > grad 2 (CTCAE v5.0). v. Har ikke klinisk signifikant hørselstap/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 år gammel vii. Ikke presentert med kardiovaskulær sykdom: New York Health Association (NYHA) klasse II eller høyere, iskemisk kardiovaskulær/cerebrovaskulær hendelse de siste 12 månedene før inkludering i studien, klinisk signifikant perifer arteriell vaskulopati

   Spesifikke kriterier for kohort B c. Pasienter som anses uegnet for cisplatinbasert kjemoradioterapi, basert på følgende kriterier (minst ett): i. Kreatininclearance >30 men <60 ml/min ii. Nedsatt hørselstap/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0). iii. Perifer nevropati > grad 2 (CTCAE v5.0). iv. Alder > 70 år * Pasienter > 70 år må være i form i henhold til G8 geriatrisk screeningtest (G8 > 14 poeng)

10. Bevis på postmenopausal status, eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    1. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. mens >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidlige stadier, definert som stadium I-II i henhold til Union for International Cancer Control (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th Edition iscenesettelse i enhver lokalisering, og inkludert HPV-relatert og ikke-relatert.
2. Stadium III-IVA munnhulekarsinom anses som resektabelt i henhold til behandlende kirurg og/eller multidisiplinært tumorstyre.
3. Har kreft utenfor orofarynx, strupehode og hypopharynx, nasopharyngeal, sinus, andre para-nasale eller andre ukjente primære hode- og halskarsinomer (HNC).
4. Nåværende historie med andre hode- og nakkekrefter.
5. Enhver tidligere behandling for nåværende hode- og nakkekreft inkludert systemisk terapi, strålebehandling og/eller kirurgi (bortsett fra en diagnostisk biopsi) og ingen større kirurgi innen 28 dager før studiebehandlingsstart.
6. Eventuell tidligere stråling til hode- og nakkeregionen som ville resultere i overlapping av felt for den nåværende studien.
7. Enhver tidligere strålebehandling som omfatter > 20 % av benmargen innen 2 uker eller strålebehandling innen 1 uke før dag 1 av protokollbehandlingen.
8. Pasienter som ikke kan svelge niraparib kapsler/tabletter.
9. Dokumentert vekttap på >10 % i løpet av de siste 4 ukene før studiebehandlingsstart (med mindre tilstrekkelige tiltak er iverksatt for ernæringsstøtte), ELLER plasmatisk albumin < 3,0 g/dL. Ingen albumintransfusjoner er tillatt innen 2 uker før studiebehandlingsstart.
10. Aktiv gastrointestinal blødning eller annen ukontrollert blødning som krever mer enn 2 transfusjoner av røde blodlegemer eller 4 enheter pakkede røde blodlegemer innen 4 uker før studiebehandlingen starter.
11. Anamnese med allergiske eller overfølsomhetsreaksjoner overfor et hvilket som helst studielegemiddel eller deres hjelpestoffer.
12. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta niraparib.
13. Anamnese med primær immunsvikt, historie med allogen organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon og bruk av immunsuppressive midler innen 28 dager etter oppstart av studiebehandlingen eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmediert toksisitet fra annen immunterapi eller grad ≥ 3 infusjonsreaksjon.
14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt med unntak av divertikulose, cøliaki (kontrollert av diett alene) eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), artritt , hypofysitt, uveitt, etc., innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet: vitiligo eller alopecia; Pasienter med Graves sykdom, vitiligo eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene); Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
15. Anamnese med interstitiell lungesykdom, f.eks. lungebetennelse som krever steroider (en hvilken som helst dose) eller immunmodulerende behandling innen 90 dager etter planlagt start av studieterapien; eller lungefibrose eller tegn på lungebetennelse ved baseline CT-skanning.
16. Eventuell samtidig kjemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før start av dosering. Følgende er unntak fra disse kriteriene:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
    2. Adrenal erstatningssteroid > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi).

18. Aktiv eller dokumentert historie med autoimmun sykdom innen 2 år før screening, inkludert:

    1. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
    2. Pasienter med vitiligo, forsvunnet astma/atopi hos barn, type I diabetes mellitus, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemiske steroider og/eller immunsuppressive midler i løpet av de siste 2 årene, er ikke ekskludert.
19. Historie med primær immunsvikt. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 6 månedene.
20. Anamnese med ukontrollert hypertensjon: systolisk BP >140 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg som ikke har blitt tilstrekkelig behandlet eller kontrollert før dag 1 av protokollbehandling.

21. Noen av følgende hjerteabnormaliteter:

    1. Ustabil angina pectoris,
    2. Kongestiv hjertesvikt ≥ NYHA klasse 2,
    3. QTc >480 millisekunder,
    4. Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50.
22. Samtidig medisinering kjent for å forårsake forlenget QT som ikke kan seponeres eller endres til en annen medisin før påmelding.
23. Historie med organtransplantasjon som krever bruk av immundempende medisiner.
24. Pasienter med tidligere reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
25. Kjent allergi eller reaksjon på komponenter av niraparib og/eller dostarlimab.
26. Personer som er positive med human immunsvikt (HIV).

27. Har en kjent historie med eller er positiv for aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (definert som hepatitt C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist).

    1. hepatitt B-virus (HBV) DNA må være upåviselig og HBsAg-negativ ved screeningbesøk.
    2. Deltakere som har hatt definitiv behandling for HCV er tillatt hvis HCV RNA ikke kan påvises ved screeningbesøk.
28. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
29. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv klinisk signifikant infeksjon som krever parenteral antibiotika 2 uker før behandlingsstart, ustabil hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øker risikoen for å pådra seg uønskede hendelser betydelig. fra niraparib og/eller dostarlimab, eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
30. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av studieregimet eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater.
31. Enhver tidligere behandling med poly-ADP-ribosepolymerase (PARP), programmert dødsligand (PD-L1) og/eller cytotoksiske T-lymfocyttassosierte proteinhemmere (CTLA-4).

32. Historie om en annen primær malignitet, bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall,
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft uten tegn på sykdom,
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
33. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen med studiemedisiner.
34. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1.
35. Ethvert malabsorpsjonsproblem som etter etterforskerens mening ville forhindre tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet.
36. Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for diagnose MDS/akutt myeloid leukemi (AML).