局所進行頭頸部扁平上皮癌（RADIAN）におけるニラパリブとドスタリマブの併用（化学療法）放射線療法の 2 コホート研究 (RADIAN)

包含基準:

インフォームドコンセント

1. -署名された書面による自発的なインフォームドコンセント。
2. -患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を喜んで順守できる必要があります。

3. 年齢 > 18 歳、男性または女性。

   疾患の特徴

4. -次のいずれかであるベースライン画像と臨床評価に基づいて、治験責任医師によって評価された非転移性扁平上皮癌の新しい診断を組織学的に確認しました：

   1. ステージ III の HPV 関連中咽頭がんまたは

   2. III期、IVA期およびIVB期 HPVと無関係の中咽頭、喉頭または下咽頭癌。 ステージ IVB の口腔扁平上皮がんは、担当外科医および集学的腫瘍委員会によって切除不能と見なされた場合、スポンサーとの協議により適格となる場合があります。

      • UICC/AJCC 第 8 版ステージングによると
5. 中咽頭の原発巣におけるヒトパピローマウイルス (HPV) 関連性は、腫瘍標本の陽性 p16 免疫組織化学染色によって決定されなければならず、陽性の場合は、in situ ハイブリダイゼーション (ISH) またはポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によるヒトパピローマウイルス (HPV) DNA 検査によって確認されなければなりません。 ）。 陽性の p16 発現は、70% 以上の腫瘍細胞における核および細胞質の強い染色と定義されます。 ローカルテストは許容されます。
6. 現地の調査員/放射線科によって評価された RECIST 1.1 に基づいて、コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価された評価可能な腫瘍量を持っています。

7. 中央バイオマーカー分析のために以前に照射されていない腫瘍病変の新たに得られたコア生検または切除生検を提供している (細針吸引 (FNA) は適切ではない)。

   十分な組織が提供されない場合は、繰り返しサンプルが必要になる場合があります。 ホルマリン固定、パラフィン包埋組織ブロックは、スライドよりも好まれます。

   患者の特徴

8. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。

9. 患者は、以下によって決定される適切な臓器機能を持っている必要があります。

   a.血液学 ｉ．絶対好中球 > 1.5 x 109/L ii. 血小板 > 100 x 109/L iii. ヘモグロビン > 90 g/L b. 生化学 ｉ．ビリルビン＜１．５×正常上限（ＵＬＮ） ｉｉ． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) < 2.5 x ULN 注: 血液検査は、サンプルを取得する前の 4 週間以内に輸血またはコロニー刺激因子の受領なしで取得する必要があります。

   コホート A の具体的な基準:

   iii. クレアチニンクリアランス＞６０ｍＬ／分（コッククロフト・ゴート式に従って） ｉｖ． 末梢神経障害を呈していない > グレード 2 (CTCAE v5.0)。 v。 -臨床的に重大な難聴/耳鳴り≥グレード3（CTCAE v5.0）を呈していない。

   vi. 18～70歳 vii． -心血管疾患を呈していない：ニューヨーク健康協会（NYHA）クラスII以上、研究に含める前の過去12か月の虚血性心血管/脳血管イベント、臨床的に重要な末梢動脈血管症

   コホート B の具体的な基準 c.以下の基準（少なくとも1つ）に基づいて、シスプラチンベースの化学放射線療法に不適格と見なされた患者： i.クレアチニンクリアランス＞３０、＜６０ｍＬ／分 ｉｉ． -聴覚障害/耳鳴り≥グレード3（CTCAE v5.0）。 iii. 末梢神経障害 > グレード 2 (CTCAE v5.0)。 iv。 年齢 > 70 歳 * 70 歳以上の患者は、G8 高齢者スクリーニング テスト (G8 > 14 点) に適合している必要があります。

10. -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

    1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    2. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

除外基準:

1. 国際がん対策連合 (UICC) / 米国がん合同委員会 (AJCC) 第 8 版によるステージ I ～ II として定義される早期ステージ。
2. -ステージIII〜IVAの口腔がんは、外科医および/または集学的腫瘍委員会の治療に従って切除可能と見なされます。
3. 中咽頭、喉頭、および下咽頭、鼻咽頭、副鼻腔、その他の副鼻腔、またはその他の未知の原発性頭頸部がん（HNC）の外側にがんがある。
4. 他の頭頸部悪性腫瘍の現在の病歴。
5. -全身療法、放射線療法および/または手術（診断生検を除く）を含む現在の頭頸部がんの以前の治療 研究治療開始前の28日以内の主要な手術なし。
6. 現在の研究のフィールドの重複をもたらす頭頸部領域への以前の放射線。
7. -2週間以内の骨髄の> 20％を含む以前の放射線療法治療、またはプロトコル療法の1日目前の1週間以内の放射線療法。
8. -ニラパリブカプセル/錠剤を飲み込むことができない患者。
9. -研究治療開始前の最後の4週間で10％を超える体重減少が記録されている（栄養サポートのために適切な措置が講じられている場合を除く）、または血漿アルブミンが3.0 g / dL未満。 アルブミン輸血は、研究治療開始前の2週間以内に許可されていません。
10. -活動的な消化管出血、または2回以上の赤血球輸血を必要とするその他の制御されていない出血または4週間以内のパックされた赤血球の4単位 治療開始。
11. -治験薬またはその賦形剤に対するアレルギー反応または過敏反応の病歴。
12. ガラクトース不耐症、総ラクターゼ欠損症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、ニラパリブを服用すべきではありません.
13. -原発性免疫不全の病歴、治療的免疫抑制を必要とする同種異系臓器移植の病歴、および研究治療開始から28日以内の免疫抑制剤の使用、または他の免疫療法による重度の（グレード3または4）免疫介在毒性の既往歴またはグレード3以上注入反応。
14. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患（例： 大腸炎またはクローン病）、憩室症を除く憩室炎、セリアック病（食事のみで制御）または下痢を伴うその他の深刻な胃腸の慢性疾患）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群（多発血管炎を伴う肉芽腫症）、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など、治療開始前3年以内。 以下は、この基準の例外です。白斑または脱毛症。 -グレーブ病、白斑または乾癬の患者 全身治療を必要としない（過去2年以内）;甲状腺機能低下症の患者（例： 橋本症候群後）ホルモン補充で安定。 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。
15. -間質性肺疾患の病歴 90日以内にステロイド（任意の用量）または免疫調節治療を必要とする肺炎 研究療法の開始予定;または肺線維症またはベースラインCTスキャンでの肺炎の証拠。
16. -がん治療のための同時化学療法、生物学的、免疫学的またはホルモン療法。 癌以外の疾患に対するホルモンの同時使用（糖尿病に対するインスリンやホルモン補充療法など）は許容されます。

17. -投与開始前の14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、これらの基準の例外です。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）。
    2. アクティブな自己免疫疾患がない場合は、副腎代替ステロイド > 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンが許可されます。
    3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）。

18. -スクリーニング前の2年以内の自己免疫疾患の活動的または記録された病歴。

    1. -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例. クローン病、潰瘍性大腸炎）。
    2. 白斑、解決された小児喘息/アトピー、I型真性糖尿病、バセドウ病、橋本病、または全身性ステロイドおよび/または免疫抑制剤を必要としない乾癬の患者 過去2年以内に除外されません。
19. -原発性免疫不全の病歴。 -過去6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
20. -制御されていない高血圧の病歴：収縮期血圧> 140 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHgで、プロトコル療法の1日目前に適切に治療または制御されていません。

21. 以下の心臓の異常のいずれか：

    1. 不安定狭心症、
    2. -うっ血性心不全≥NYHAクラス2、
    3. QTc >480 ミリ秒、
    4. 既知の左心室駆出率 (LVEF) < 50。
22. -登録前に中止または別の薬に変更できないQT延長を引き起こすことが知られている併用薬。
23. -免疫抑制薬の使用を必要とする臓器移植の歴史。
24. -可逆性後脳症症候群（PRES）の既往歴のある患者
25. -ニラパリブおよび/またはドスタリマブの成分に対する既知のアレルギーまたは反応。
26. -ヒト免疫不全（HIV）陽性の被験者。

27. -既知の病歴があるか、活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）またはC型肝炎（C型肝炎ウイルス（HCV）RNA [定性的]と定義）が検出された）。

    1. -B型肝炎ウイルス（HBV）DNAは、スクリーニング訪問時に検出されず、HBsAg陰性でなければなりません。
    2. HCVの決定的な治療を受けた参加者は、HCV RNAがスクリーニング訪問で検出できない場合に許可されます。
28. 妊娠中または授乳中の女性患者。
29. -非経口抗生物質を必要とする進行中または活動性の臨床的に重要な感染症を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 治療開始の2週間前、不安定な心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況、発生するリスクを大幅に増加させる 有害事象ニラパリブおよび/またはドスタリマブから、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう。
30. -治験責任医師の意見では、研究レジメンの評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。
31. -ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）、プログラム死リガンド（PD-L1）および/または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質（CTLA-4）阻害剤による以前の治療。

32. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    1. -根治目的で治療され、治験薬の初回投与の3年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍、
    2. 適切に治療された、疾患の証拠のない非黒色腫皮膚がん、
    3. -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。
33. 治験薬の初回投与前28日以内の大手術（治験責任医師が定義）。
34. -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1。
35. -研究者の意見では、研究薬の適切な吸収を妨げる吸収不良の問題。
36. 骨髄異形成症候群（MDS）の既知の病歴または治療前の細胞遺伝学的検査結果は、MDS /急性骨髄性白血病（AML）の診断のリスクがあります。