Twee-cohortstudie van Niraparib en Dostarlimab Plus (chemo)RadIotherapie bij lokaal gevorderd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (RADIAN) (RADIAN)

Inclusiecriteria:

Geïnformeerde toestemming

1. Ondertekende schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming.
2. Patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

3. Leeftijd > 18 jaar, man of vrouw.

   Ziekte kenmerken

4. Een nieuwe diagnose van niet-gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom hebben histologisch bevestigd, zoals beoordeeld door de onderzoeker op basis van basisbeeldvorming en klinische beoordeling die:

   1. Stadium III HPV-gerelateerd orofarynxcarcinoom OK

   2. Stadium III, IVA en IVB HPV-ongerelateerde orofarynx-, larynx- of hypofarynxcarcinomen. Plaveiselcelcarcinomen in de mondholte in stadium IVB kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor, indien deze volgens de behandelend chirurg en de multidisciplinaire tumorcommissie als inoperabel worden beschouwd.

      • Volgens de enscenering van de UICC/AJCC 8e editie
5. Verwantschap met het humaan papillomavirus (HPV) in orofaryngeale voorverkiezingen moet worden bepaald door positieve p16 immunohistochemische kleuring op tumorspecimens en, indien positief, bevestigd door humaan papillomavirus (HPV) DNA-testen door middel van in situ hybridisatie (ISH) of polymerasekettingreactie (PCR). ). Positieve p16-expressie wordt gedefinieerd als sterke en diffuse nucleaire en cytoplasmatische kleuring in 70% of meer van de tumorcellen. Lokaal testen is acceptabel.
6. Laat een evalueerbare tumorlast beoordelen door middel van een computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) op basis van RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de lokale locatie-onderzoeker/radiologie.

7. Nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie hebben verstrekt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald voor centrale biomarkeranalyse (fijnnaaldaspiraat (FNA) is niet voldoende).

   Herhaalmonsters kunnen nodig zijn als er niet voldoende weefsel wordt verstrekt. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.

   Karakteristieken van de patiënt

8. Prestatiestatus oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) 0-1.

9. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals bepaald door het volgende:

   A. Hematologie i. Absolute neutrofielen > 1,5 x 109/L ii. Bloedplaatjes > 100 x 109/L iii. Hemoglobine > 90 g/L b. Biochemie ik. Bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) ii. aspartaataminotransferase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 2,5 x ULN Opmerking: Hematologietest moet worden verkregen zonder transfusie of ontvangst van koloniestimulerende factoren binnen 4 weken voorafgaand aan het verkrijgen van een monster.

   Specifieke criteria voor Cohort A:

   iii. Creatinineklaring > 60 ml/min volgens cockcroft-gault formule iv. Niet aanwezig met perifere neuropathie > graad 2 (CTCAE v5.0). v. Niet aanwezig met klinisch significant gehoorverlies/tinnitus ≥ graad 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 jaar vii. Geen cardiovasculaire aandoening: New York Health Association (NYHA) klasse II of hoger, ischemisch cardiovasculair/cerebrovasculair voorval in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan opname in de studie, klinisch significante perifere arteriële vasculopathie

   Specifieke criteria voor cohort B c. Patiënten die ongeschikt worden geacht voor op cisplatine gebaseerde chemoradiotherapie, op basis van de volgende criteria (minstens één): i. Creatinineklaring >30 maar <60 ml/min ii. Verminderd gehoorverlies/tinnitus ≥ graad 3 (CTCAE v5.0). iii. Perifere neuropathie > graad 2 (CTCAE v5.0). iv. Leeftijd > 70 jaar * Patiënten > 70 jaar moeten fit zijn volgens de G8 geriatrische screeningstest (G8 > 14 punten)

10. Bewijs van postmenopauzale status, of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
    2. Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Uitsluitingscriteria:

1. Vroege stadia, gedefinieerd als stadium I-II volgens Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie enscenering in elke lokalisatie, en met inbegrip van HPV-gerelateerd en niet-gerelateerd.
2. Stadium III-IVA mondholtecarcinoom beschouwd als reseceerbaar volgens behandelend chirurg en/of multidisciplinaire tumorraad.
3. Heeft kanker buiten de orofarynx, larynx en hypofarynx, nasofarynx, sinus, ander para-nasaal of ander onbekend primair hoofd-halscarcinoom (HNC).
4. Huidige geschiedenis van andere maligniteiten in het hoofd en de nek.
5. Elke eerdere behandeling voor huidige hoofd-halskanker inclusief systemische therapie, radiotherapie en/of chirurgie (behalve een diagnostische biopsie) en geen grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Elke eerdere straling naar het hoofd-halsgebied die zou resulteren in overlapping van velden voor het huidige onderzoek.
7. Elke eerdere radiotherapiebehandeling die > 20 % van het beenmerg omvatte binnen 2 weken of elke radiotherapie binnen 1 week voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.
8. Patiënten die niraparib-capsules/-tabletten niet kunnen slikken.
9. Gedocumenteerd gewichtsverlies van >10 % gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (tenzij adequate maatregelen worden genomen voor voedingsondersteuning), OF plasmaalbumine < 3,0 g/dL. Er zijn geen albuminetransfusies toegestaan ​​binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling.
10. Actieve gastro-intestinale bloeding, of enige andere ongecontroleerde bloeding waarvoor meer dan 2 rode bloedceltransfusies of 4 eenheden verpakte rode bloedcellen nodig zijn binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
11. Geschiedenis van allergische of overgevoeligheidsreacties op een onderzoeksgeneesmiddel of hun hulpstoffen.
12. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen niraparib niet gebruiken.
13. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, geschiedenis van allogene orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist en het gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling of een voorgeschiedenis van ernstige (graad 3 of 4) immuungemedieerde toxiciteit van andere immuuntherapie of graad ≥ 3 infusie reactie.
14. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie (onder controle gehouden door alleen een dieet) of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), reumatoïde artritis hypofysitis, uveïtis, enz., in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn: vitiligo of alopecia; Patiënten met de ziekte van Grave, vitiligo of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (gedurende de laatste 2 jaar); Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
15. Geschiedenis van interstitiële longziekte b.v. pneumonitis die steroïden (elke dosis) of immunomodulerende behandeling vereist binnen 90 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie; of longfibrose of bewijs van pneumonitis op baseline CT-scan.
16. Elke gelijktijdige chemotherapie, biologische, immunologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de dosering. Uitzonderingen op deze criteria zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie).
    2. Bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie computertomografiescan).

18. Actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte binnen 2 jaar vóór screening, waaronder:

    1. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
    2. Patiënten met vitiligo, verdwenen astma/atopie bij kinderen, diabetes mellitus type I, de ziekte van Grave, de ziekte van Hashimoto of psoriasis die de afgelopen 2 jaar geen systemische steroïden en/of immunosuppressiva nodig hadden, worden niet uitgesloten.
19. Geschiedenis van primaire immuundeficiëntie. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden.
20. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg die niet adequaat is behandeld of onder controle is gebracht vóór dag 1 van de protocoltherapie.

21. Een van de volgende hartafwijkingen:

    1. Instabiele angina pectoris,
    2. Congestief hartfalen ≥ NYHA klasse 2,
    3. QTc >480 milliseconden,
    4. Bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50.
22. Gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze een verlengde QT veroorzaakt en die niet kan worden stopgezet of kan worden veranderd in een andere medicatie voorafgaand aan inschrijving.
23. Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressiva nodig zijn.
24. Patiënten met een voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
25. Bekende allergie of reactie op een van de componenten van niraparib en/of dostarlimab.
26. Proefpersonen die humaan immunodeficiëntie (HIV) positief zijn.

27. Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (gedefinieerd als hepatitis C-virus (HCV) RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

    1. DNA van het hepatitis B-virus (HBV) moet ondetecteerbaar en HBsAg-negatief zijn bij het screeningsbezoek.
    2. Deelnemers die een definitieve behandeling voor HCV hebben ondergaan, zijn toegestaan ​​als HCV-RNA niet detecteerbaar is bij het screeningsbezoek.
28. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
29. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve klinisch significante infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn 2 weken voor aanvang van de behandeling, onstabiele hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, waardoor het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou toenemen van niraparib en/of dostarlimab, of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
30. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksregime of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
31. Elke eerdere behandeling met poly-ADP-ribosepolymerase (PARP), geprogrammeerde doodsligand (PD-L1) en/of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne (CTLA-4)-remmers.

32. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op herhaling,
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker zonder bewijs van ziekte,
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
33. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
34. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1.
35. Elk malabsorptieprobleem dat, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou verhinderen.
36. Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of een cytogenetisch testresultaat voorafgaand aan de behandeling met risico op een diagnose van MDS/acute myeloïde leukemie (AML).