Studio a due coorti sulla radioterapia con niraparib e dostarlimab plus (chemio) nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato (RADIAN) (RADIAN)

Criterio di inclusione:

Consenso informato

1. Consenso informato scritto e volontario firmato.
2. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

3. Età > 18 anni, maschio o femmina.

   Caratteristiche della malattia

4. Avere una nuova diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose non metastatico come valutato dallo sperimentatore sulla base dell'imaging di base e della valutazione clinica che sia:

   1. Carcinoma orofaringeo correlato all'HPV in stadio III OR

   2. Carcinomi orofaringei, laringei o ipofaringei non correlati all'HPV in stadio III, IVA e IVB. I carcinomi a cellule squamose della cavità orale in stadio IVB possono essere ammissibili previa consultazione con lo sponsor se considerati non resecabili secondo il chirurgo curante e il comitato multidisciplinare dei tumori.

      • Secondo la messa in scena dell'8a edizione dell'UICC/AJCC
5. La correlazione del papillomavirus umano (HPV) nei primari orofaringei deve essere determinata mediante colorazione immunoistochimica p16 positiva su qualsiasi campione tumorale e, se positiva, confermata dal test del DNA del papilloma virus umano (HPV) mediante ibridazione in situ (ISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR) ). L'espressione positiva di p16 è definita come colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa nel 70% o più delle cellule tumorali. Il test locale è accettabile.
6. Avere un carico tumorale valutabile valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) sulla base di RECIST 1.1 come valutato dal ricercatore / radiologia del sito locale.

7. Hanno fornito una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per l'analisi centrale del biomarcatore (l'aspirato con ago sottile (FNA) non è adeguato).

   Potrebbero essere necessari campioni ripetuti se non viene fornito tessuto adeguato. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti ai vetrini.

   Caratteristiche del paziente

8. Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) 0-1.

9. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come determinato da quanto segue:

   UN. Ematologia i. Neutrofili assoluti > 1,5 x 109/L ii. Piastrine > 100 x 109/L iii. Emoglobina > 90 g/L b. Biochimica i. Bilirubina < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ii. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 2,5 x ULN Nota: il test ematologico deve essere eseguito senza trasfusioni o assunzione di fattori stimolanti le colonie entro 4 settimane prima del prelievo del campione.

   Criteri specifici per la coorte A:

   iii. Clearance della creatinina > 60 ml/min secondo la formula di cockcroft-gault iv. Non presentarsi con neuropatia periferica > grado 2 (CTCAE v5.0). v. Non presentare perdita dell'udito/tinnito clinicamente significativa ≥ grado 3 (CTCAE v5.0).

   VI. 18-70 anni vii. Non presentare malattie cardiovascolari: classe II o superiore della New York Health Association (NYHA), evento cardiovascolare/cerebrovascolare ischemico negli ultimi 12 mesi prima dell'inclusione nello studio, vasculopatia arteriosa periferica clinicamente significativa

   Criteri specifici per la Coorte B c. Pazienti considerati non idonei alla chemioradioterapia a base di cisplatino, sulla base dei seguenti criteri (almeno uno): i. Clearance della creatinina >30 ma <60 ml/min ii. Perdita dell'udito compromessa/tinnito ≥ grado 3 (CTCAE v5.0). iii. Neuropatia periferica > grado 2 (CTCAE v5.0). iv. Età > 70 anni * I pazienti > 70 anni devono essere idonei secondo il test di screening geriatrico G8 (G8 > 14 punti)

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

1. Stadi precoci, definiti come stadi I-II secondo l'ottava edizione dell'Union for International Cancer Control (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) in qualsiasi localizzazione, inclusi quelli correlati e non correlati all'HPV.
2. Carcinoma del cavo orale in stadio III-IVA considerato resecabile secondo il chirurgo curante e/o il comitato multidisciplinare dei tumori.
3. Ha un cancro al di fuori dell'orofaringe, della laringe e dell'ipofaringe, nasofaringeo, seno, altro carcinoma paranasale o altro carcinoma primario della testa e del collo (HNC) sconosciuto.
4. Storia attuale di altri tumori maligni della testa e del collo.
5. - Qualsiasi trattamento precedente per carcinoma della testa e del collo in corso, inclusa la terapia sistemica, la radioterapia e/o la chirurgia (ad eccezione di una biopsia diagnostica) e nessun intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
6. Qualsiasi radiazione precedente alla regione della testa e del collo che comporterebbe una sovrapposizione di campi per lo studio corrente.
7. Qualsiasi precedente trattamento radioterapico che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
8. Pazienti incapaci di deglutire capsule/compresse di niraparib.
9. Perdita di peso documentata >10% durante le ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (a meno che non vengano intraprese misure adeguate per il supporto nutrizionale), OPPURE albumina plasmatica < 3,0 g/dL. Non sono consentite trasfusioni di albumina nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
10. Sanguinamento gastrointestinale attivo o qualsiasi altro sanguinamento incontrollato che richieda più di 2 trasfusioni di globuli rossi o 4 unità di globuli rossi concentrati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Storia di reazioni allergiche o di ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti.
12. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere niraparib.
13. Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto d'organo allogenico che richiede immunosoppressione terapeutica e uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o precedente storia di grave (grado 3 o 4) tossicità immuno-mediata da altra terapia immunitaria o di grado ≥ 3 reazione all'infusione
14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione della diverticolosi, malattia celiaca (controllata con la sola dieta) o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide , ipofisite, uveite, ecc., negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio: vitiligine o alopecia; Pazienti con malattia di Grave, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni); Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
15. Storia di malattia polmonare interstiziale, ad es. polmonite che richieda steroidi (qualsiasi dose) o trattamento immunomodulante entro 90 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; o fibrosi polmonare o evidenza di polmonite alla TC basale.
16. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, biologica, immunologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Fanno eccezione a questi criteri:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare).
    2. Gli steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata).

18. Anamnesi attiva o documentata di malattia autoimmune nei 2 anni precedenti lo screening, tra cui:

    1. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
    2. Non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, malattia di Grave, malattia di Hashimoto o psoriasi che non hanno richiesto steroidi sistemici e/o agenti immunosoppressori negli ultimi 2 anni.
19. Storia di immunodeficienza primaria. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti.
20. Storia di ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg che non è stata adeguatamente trattata o controllata prima del giorno 1 della terapia del protocollo.

21. Qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

    1. Angina pectoris instabile,
    2. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe NYHA 2,
    3. QTc >480 millisecondi,
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50.
22. Farmaci concomitanti noti per causare un QT prolungato che non possono essere interrotti o modificati con un farmaco diverso prima dell'arruolamento.
23. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori.
24. Pazienti con precedente storia di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
25. Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di niraparib e/o dostarlimab.
26. Soggetti positivi all'immunodeficienza umana (HIV).

27. Ha una storia nota di o è positivo per epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (definita come virus dell'epatite C (HCV) RNA [qualitativo] viene rilevato).

    1. Il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non deve essere rilevabile e HBsAg negativo alla visita di screening.
    2. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'RNA dell'HCV non è rilevabile alla visita di screening.
28. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
29. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni clinicamente significative in corso o attive che richiedono antibiotici parenterali 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, aritmia cardiaca instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da niraparib e/o dostarlimab, o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
30. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del regime dello studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
31. Qualsiasi precedente trattamento con poli-ADP ribosio polimerasi (PARP), ligando della morte programmata (PD-L1) e/o inibitori della proteina associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4).

32. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva,
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia,
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
33. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
34. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
35. Qualsiasi problema di malassorbimento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio.
36. Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o risultato di un test citogenetico pre-trattamento a rischio per una diagnosi di MDS/leucemia mieloide acuta (AML).