Estudio de dos cohortes de niraparib y dostarlimab más (quimio)radioterapia en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado (RADIAN) (RADIAN)

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado

1. Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

3. Edad > 18 años, hombre o mujer.

   Características de la enfermedad

4. Tener un nuevo diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de células escamosas no metastásico según lo evaluado por el investigador en función de las imágenes de referencia y la evaluación clínica que es:

   1. Carcinoma orofaríngeo relacionado con el VPH en estadio III O

   2. Carcinomas orofaríngeos, laríngeos o hipofaríngeos no relacionados con el VPH en estadios III, IVA y IVB. Los carcinomas de células escamosas de la cavidad oral en estadio IVB pueden ser elegibles previa consulta con el Patrocinador si se consideran irresecables según el cirujano tratante y la junta multidisciplinaria de tumores.

      • Según la puesta en escena de la octava edición de la UICC/AJCC
5. La relación con el virus del papiloma humano (VPH) en los primarios orofaríngeos debe determinarse mediante tinción inmunohistoquímica p16 positiva en cualquier muestra de tumor y, si es positiva, confirmarse mediante pruebas de ADN del virus del papiloma humano (VPH) mediante hibridación in situ (ISH) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR). ). La expresión positiva de p16 se define como una tinción nuclear y citoplasmática intensa y difusa en el 70 % o más de las células tumorales. Las pruebas locales son aceptables.
6. Tener una carga tumoral evaluable mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) basada en RECIST 1.1 según lo evaluado por el investigador/radiología del sitio local.

7. Haber proporcionado una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para el análisis de biomarcadores centrales (la aspiración con aguja fina (FNA) no es adecuada).

   Es posible que se requiera repetir las muestras si no se proporciona el tejido adecuado. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados con formalina a los portaobjetos.

   Características del paciente

8. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) 0-1.

9. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo determinado por lo siguiente:

   a. Hematología I. Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109/L ii. Plaquetas > 100 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L b. Bioquímica I. Bilirrubina < 1,5 x límite superior normal (LSN) ii. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2,5 x ULN Nota: la prueba de hematología debe obtenerse sin transfusión ni recibo de factores estimulantes de colonias dentro de las 4 semanas anteriores a la obtención de la muestra.

   Criterios específicos para la cohorte A:

   iii. Depuración de creatinina > 60 ml/min según la fórmula de cockcroft-gault iv. No presentar neuropatía periférica > grado 2 (CTCAE v5.0). v. No presentar pérdida auditiva clínicamente significativa/tinnitus ≥ grado 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 años vii. No presentar enfermedad cardiovascular: clase II o superior de la asociación de salud de Nueva York (NYHA), evento cardiovascular/cerebrovascular isquémico en los últimos 12 meses antes de la inclusión en el estudio, vasculopatía arterial periférica clínicamente significativa

   Criterios específicos para la cohorte B c. Pacientes considerados no aptos para la quimiorradioterapia basada en cisplatino, según los siguientes criterios (al menos uno): i. Depuración de creatinina >30 pero <60 ml/min ii. Deterioro de la pérdida auditiva/tinnitus ≥ grado 3 (CTCAE v5.0). iii. Neuropatía periférica > grado 2 (CTCAE v5.0). IV. Edad > 70 años * Los pacientes > 70 años deben estar en forma según el test de cribado geriátrico G8 (G8 > 14 puntos)

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o sometidos a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
    2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

1. Etapas tempranas, definidas como etapa I-II de acuerdo con la estadificación de la octava edición de la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC)/Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) en cualquier localización, e incluye las relacionadas y no relacionadas con el VPH.
2. Carcinoma de cavidad oral en estadio III-IVA considerado resecable según el cirujano tratante y/o la junta multidisciplinar de tumores.
3. Tiene cáncer fuera de la orofaringe, laringe e hipofaringe, nasofaríngeo, senos paranasales, otros paranasales u otro carcinoma primario desconocido de cabeza y cuello (HNC).
4. Antecedentes actuales de otras neoplasias malignas de cabeza y cuello.
5. Cualquier tratamiento anterior para el cáncer actual de cabeza y cuello, incluida la terapia sistémica, la radioterapia y/o la cirugía (excepto una biopsia de diagnóstico) y ninguna cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Cualquier radiación anterior a la región de la cabeza y el cuello que daría lugar a una superposición de campos para el estudio actual.
7. Cualquier tratamiento de radioterapia previo que abarque > 20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas o cualquier radioterapia dentro de la semana anterior al Día 1 de la terapia del protocolo.
8. Pacientes que no pueden tragar las cápsulas/tabletas de niraparib.
9. Pérdida de peso documentada de > 10 % durante las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (a menos que se tomen las medidas adecuadas para el apoyo nutricional), O albúmina plasmática < 3,0 g/dL. No se permiten transfusiones de albúmina dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Sangrado gastrointestinal activo o cualquier otro sangrado no controlado que requiera más de 2 transfusiones de glóbulos rojos o 4 unidades de concentrados de glóbulos rojos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o a sus excipientes.
12. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar niraparib.
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia o grado ≥ 3 reacción de infusión.
14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca (controlada solo con dieta) u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide , hipofisitis, uveítis, etc., en los últimos 3 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio: vitíligo o alopecia; Pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años); Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
15. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis que requiera esteroides (cualquier dosis) o tratamiento inmunomodulador dentro de los 90 días del inicio planificado de la terapia del estudio; o fibrosis pulmonar o evidencia de neumonitis en la tomografía computarizada de referencia.
16. Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica, inmunológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación. Las siguientes son excepciones a estos criterios:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    2. Se permiten esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación con tomografía computarizada).

18. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores a la selección, que incluyen:

    1. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
    2. No se excluyen los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o psoriasis que no hayan requerido esteroides sistémicos y/o agentes inmunosupresores en los últimos 2 años.
19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
20. Antecedentes de hipertensión no controlada: PA sistólica >140 mmHg o PA diastólica >90 mmHg que no ha sido tratada o controlada adecuadamente antes del Día 1 de la terapia del protocolo.

21. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    1. Angina de pecho inestable,
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ NYHA Clase 2,
    3. QTc >480 milisegundos,
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 50.
22. Medicamentos concomitantes que se sabe que causan QT prolongado que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de la inscripción.
23. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos inmunosupresores.
24. Pacientes con antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
25. Alergia conocida o reacción a cualquiera de los componentes de niraparib y/o dostarlimab.
26. Sujetos que son inmunodeficiencia humana (VIH) positivos.

27. Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (definida como el virus de la hepatitis C (HCV) RNA [cualitativo] detectado).

    1. El ADN del virus de la hepatitis B (VHB) debe ser indetectable y HBsAg negativo en la visita de selección.
    2. Los participantes que han recibido tratamiento definitivo para el VHC están permitidos si el ARN del VHC es indetectable en la visita de selección.
28. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
29. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección clínicamente significativa en curso o activa que requiere antibióticos parenterales 2 semanas antes del inicio del tratamiento, arritmia cardíaca inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos de niraparib y/o dostarlimab, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
30. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, podría interferir con la evaluación del régimen del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
31. Cualquier tratamiento previo con poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), ligando de muerte programada (PD-L1) y/o inhibidores de la proteína asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

32. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, a excepción de:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia,
    2. Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad,
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
33. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
34. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
35. Cualquier problema de malabsorción que, en opinión del investigador, impediría la absorción adecuada del fármaco del estudio.
36. Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o resultado de una prueba citogenética previa al tratamiento en riesgo de un diagnóstico de MDS/leucemia mieloide aguda (AML).