Étude à deux cohortes sur le niraparib et le dostarlimab plus (chimio)radiothérapie dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé (RADIAN) (RADIAN)

Critère d'intégration:

Consentement éclairé

1. Consentement éclairé écrit et volontaire signé.
2. Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

3. Âge > 18 ans, homme ou femme.

   Caractéristiques de la maladie

4. Avoir un nouveau diagnostic histologiquement confirmé de carcinome épidermoïde non métastatique tel qu'évalué par l'investigateur sur la base de l'imagerie de base et de l'évaluation clinique qui est soit :

   1. Carcinome oropharyngé lié au VPH de stade III OU

   2. Carcinomes oropharyngés, laryngés ou hypopharyngés de stade III, IVA et IVB non liés au VPH. Les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale de stade IVB peuvent être éligibles après consultation avec le commanditaire s'ils sont considérés comme non résécables selon le chirurgien traitant et le comité multidisciplinaire des tumeurs.

      • Selon la mise en scène UICC/AJCC 8e édition
5. La parenté avec le virus du papillome humain (VPH) dans les primaires oropharyngées doit être déterminée par une coloration immunohistochimique p16 positive sur tous les échantillons de tumeur et, si elle est positive, confirmée par un test ADN du virus du papillome humain (VPH) par hybridation in situ (ISH) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR). ). L'expression positive de p16 est définie comme une coloration nucléaire et cytoplasmique forte et diffuse dans 70 % ou plus des cellules tumorales. Les tests locaux sont acceptables.
6. Avoir une charge tumorale évaluable évaluée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) sur la base de RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du site local.

7. Avoir fourni une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour l'analyse des biomarqueurs centraux (l'aspiration à l'aiguille fine (FNA) n'est pas adéquate).

   Des échantillons répétés peuvent être nécessaires si le tissu adéquat n'est pas fourni. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine sont préférés aux lames.

   Caractéristiques des patients

8. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) 0-1.

9. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate telle que déterminée par les éléments suivants :

   un. Hématologie i. Neutrophiles absolus > 1,5 x 109/L ii. Plaquettes > 100 x 109/L iii. Hémoglobine > 90 g/L b. Biochimie I. Bilirubine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ii. aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) < 2,5 x LSN Remarque : Le test hématologique doit être obtenu sans transfusion ni réception de facteurs de stimulation des colonies dans les 4 semaines précédant l'obtention de l'échantillon.

   Critères spécifiques pour la cohorte A :

   iii. Clairance de la créatinine > 60 ml/min selon la formule de cockcroft-gault iv. Ne présentant pas de neuropathie périphérique > grade 2 (CTCAE v5.0). v. Ne présentant pas de perte auditive/acouphène cliniquement significative ≥ grade 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 ans vii. Ne présentant pas de maladie cardiovasculaire : classe II de la New York Health Association (NYHA) ou supérieure, événement cardiovasculaire/cérébrovasculaire ischémique au cours des 12 derniers mois précédant l'inclusion dans l'étude, vasculopathie artérielle périphérique cliniquement significative

   Critères spécifiques pour la cohorte B c. Patients considérés comme inaptes à la chimioradiothérapie à base de cisplatine, sur la base des critères suivants (au moins un) : i. Clairance de la créatinine > 30 mais < 60 mL/min ii. Déficience auditive/acouphènes ≥ grade 3 (CTCAE v5.0). iii. Neuropathie périphérique > grade 2 (CTCAE v5.0). iv. Âge > 70 ans * Les patients > 70 ans doivent être aptes selon le test de dépistage gériatrique G8 (G8 > 14 points)

10. Preuve de statut post-ménopausique, ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

1. Stades précoces, définis comme les stades I-II selon la 8e édition de l'Union internationale contre le cancer (UICC) / Comité mixte américain sur le cancer (AJCC) dans n'importe quelle localisation, y compris les stades liés et non liés au VPH.
2. Carcinome de la cavité buccale de stade III-IVA considéré comme résécable selon le chirurgien traitant et/ou le comité multidisciplinaire des tumeurs.
3. A un cancer en dehors de l'oropharynx, du larynx et de l'hypopharynx, du nasopharynx, des sinus, d'autres para-nasaux ou d'un autre carcinome primitif inconnu de la tête et du cou (HNC).
4. Antécédents actuels d'autres tumeurs malignes de la tête et du cou.
5. Tout traitement antérieur pour le cancer actuel de la tête et du cou, y compris la thérapie systémique, la radiothérapie et/ou la chirurgie (à l'exception d'une biopsie diagnostique) et aucune chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
6. Toute radiation antérieure de la région de la tête et du cou qui entraînerait un chevauchement des champs pour l'étude en cours.
7. Tout traitement de radiothérapie antérieur englobant > 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le jour 1 du protocole de traitement.
8. Patients incapables d'avaler les gélules/comprimés de niraparib.
9. Perte de poids documentée > 10 % au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement de l'étude (à moins que des mesures adéquates ne soient prises pour le soutien nutritionnel), OU albumine plasmatique < 3,0 g/dL. Aucune transfusion d'albumine n'est autorisée dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
10. Saignement gastro-intestinal actif ou tout autre saignement incontrôlé nécessitant plus de 2 transfusions de globules rouges ou 4 unités de concentré de globules rouges dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
11. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité à tout médicament à l'étude ou à leurs excipients.
12. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de niraparib.
13. Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire grave (grade 3 ou 4) d'une autre immunothérapie ou grade ≥ 3 réaction de perfusion.
14. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, maladie coeliaque (contrôlée par le régime seul) ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde , hypophysite, uvéite, etc., au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Font exception à ce critère : le vitiligo ou l'alopécie ; Patients atteints de la maladie de Grave, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ; Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
15. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, par ex. pneumonie nécessitant des stéroïdes (toute dose) ou un traitement immunomodulateur dans les 90 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude ; ou fibrose pulmonaire ou signe de pneumonite au scanner de base.
16. Toute chimiothérapie, thérapie biologique, immunologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (p. ex., insuline pour le diabète et hormonothérapie substitutive) est acceptable.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les exceptions à ces critères sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).
    2. Les stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).

18. Antécédents actifs ou documentés de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le dépistage, y compris :

    1. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
    2. Les patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu, de diabète sucré de type I, de maladie de Grave, de maladie de Hashimoto ou de psoriasis n'ayant pas nécessité de stéroïdes systémiques et/ou d'agents immunosuppresseurs au cours des 2 dernières années ne sont pas exclus.
19. Antécédents de déficit immunitaire primaire. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois.
20. Antécédents d'hypertension non contrôlée : TA systolique > 140 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg qui n'a pas été traitée ou contrôlée de manière adéquate avant le jour 1 du protocole de traitement.

21. L'une des anomalies cardiaques suivantes :

    1. angine de poitrine instable,
    2. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe NYHA 2,
    3. QTc > 480 millisecondes,
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50.
22. Médicament concomitant connu pour provoquer un allongement de l'intervalle QT qui ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant l'inscription.
23. Antécédents de greffe d'organe nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs.
24. Patients ayant des antécédents de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
25. Allergie ou réaction connue à l'un des composants du niraparib et/ou du dostarlimab.
26. Sujets séropositifs pour l'immunodéficience humaine (VIH).

27. A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B active (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (définie comme l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté).

    1. L'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être indétectable et HBsAg négatif lors de la visite de dépistage.
    2. Les participants qui ont reçu un traitement définitif contre le VHC sont autorisés si l'ARN du VHC est indétectable lors de la visite de dépistage.
28. Patientes enceintes ou allaitantes.
29. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection cliniquement significative en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux 2 semaines avant le début du traitement, une arythmie cardiaque instable ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'événements indésirables du niraparib et/ou du dostarlimab, ou compromettent la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
30. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du schéma thérapeutique de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
31. Tout traitement antérieur par la poly-ADP ribose polymérase (PARP), le ligand de mort programmée (PD-L1) et/ou les inhibiteurs de la protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).

32. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive,
    2. Cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie,
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
33. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude.
34. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
35. Tout problème de malabsorption qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'étude.
36. Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou résultat d'un test cytogénétique avant le traitement à risque pour un diagnostic de SMD/leucémie myéloïde aiguë (LAM).