Dvoukohortová studie niraparibu a dostarlimabu plus (chemo)radioterapie u lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (RADIAN) (RADIAN)

Kritéria pro zařazení:

Informovaný souhlas

1. Podepsaný písemný a dobrovolný informovaný souhlas.
2. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie.

3. Věk > 18 let, muž nebo žena.

   Charakteristika onemocnění

4. Mít histologicky potvrzenou novou diagnózu nemetastatického spinocelulárního karcinomu, jak ji vyhodnotil zkoušející na základě základního zobrazení a klinického hodnocení, které je buď:

   1. Fáze III orofaryngeálního karcinomu souvisejícího s HPV OR

   2. Stádium III, IVA a IVB orofaryngeální, laryngeální nebo hypofaryngeální karcinomy nesouvisející s HPV. Spinocelulární karcinomy dutiny ústní stadia IVB mohou být způsobilé po konzultaci se sponzorem, pokud jsou podle ošetřujícího chirurga a multidisciplinárního výboru pro nádory považovány za neresekovatelné.

      • Podle inscenace UICC/AJCC 8th Edition
5. Souvislost s lidským papilomavirem (HPV) u primárních orofaryngeálních buněk musí být stanovena pozitivním imunohistochemickým barvením p16 na všech vzorcích nádoru, a pokud je pozitivní, musí být potvrzena testováním DNA lidského papilomaviru (HPV) in situ hybridizací (ISH) nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR ). Pozitivní exprese p16 je definována jako silné a difúzní jaderné a cytoplazmatické barvení v 70 % nebo více nádorových buňkách. Místní testování je přijatelné.
6. Nechte si vyhodnotit vyhodnotitelnou nádorovou zátěž pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) na základě RECIST 1.1, jak bylo vyhodnoceno místním zkoušejícím/radiologem.

7. Poskytli nově získanou základní nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena, pro analýzu centrálních biomarkerů (aspirát tenkou jehlou (FNA) není adekvátní).

   Pokud není poskytnuta dostatečná tkáň, mohou být vyžadovány opakované vzorky. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu a zalité v parafínu.

   Charakteristika pacienta

8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1.

9. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je stanoveno následovně:

   A. Hematologie I. Absolutní neutrofily > 1,5 x 109/l ii. Krevní destičky > 100 x 109/l iii. Hemoglobin > 90 g/l b. Biochemie i. Bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) ii. aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 2,5 x ULN Poznámka: Hematologický test by měl být proveden bez transfuze nebo příjmu faktorů stimulujících kolonie během 4 týdnů před odběrem vzorku.

   Specifická kritéria pro kohortu A:

   iii. Clearance kreatininu > 60 ml/min podle cockcroft-gaultova vzorce iv. Neprojevuje se periferní neuropatií > 2. stupně (CTCAE v5.0). proti. Neprojevuje se klinicky významnou ztrátou sluchu/tinnitem ≥ 3. stupně (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 let vii. Bez kardiovaskulárního onemocnění: newyorská zdravotní asociace (NYHA) třídy II nebo vyšší, ischemická kardiovaskulární/cerebrovaskulární příhoda v posledních 12 měsících před zařazením do studie, klinicky významná periferní arteriální vaskulopatie

   Zvláštní kritéria pro kohortu B c. Pacienti považováni za nevhodné pro chemoradioterapii na bázi cisplatiny na základě následujících kritérií (alespoň jednoho): i. Clearance kreatininu >30, ale <60 ml/min ii. Porucha sluchu/tinnitus ≥ 3. stupně (CTCAE v5.0). iii. Periferní neuropatie > stupeň 2 (CTCAE v5.0). iv. Věk > 70 let * Pacienti starší 70 let musí být fit podle geriatrického screeningového testu G8 (G8 > 14 bodů)

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

1. Raná stádia, definovaná jako fáze I-II podle Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th Edition inscenace v jakékoli lokalizaci, včetně HPV souvisejících i nesouvisejících.
2. Karcinom dutiny ústní stadia III-IVA považovaný za resekabilní podle ošetřujícího chirurga a/nebo multidisciplinárního výboru pro nádory.
3. Má rakovinu mimo orofaryngu, hrtanu a hypofaryngu, nazofaryngeální, sinus, jiný paranazální nebo jiný neznámý primární karcinom hlavy a krku (HNC).
4. Současná anamnéza jiných malignit hlavy a krku.
5. Jakákoli předchozí léčba současného karcinomu hlavy a krku včetně systémové terapie, radioterapie a/nebo chirurgického zákroku (kromě diagnostické biopsie) a žádná větší operace během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
6. Jakékoli předchozí záření do oblasti hlavy a krku, které by vedlo k překrývání polí pro současnou studii.
7. Jakákoli předchozí radioterapie zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů nebo jakákoli radioterapie během 1 týdne před 1. dnem protokolární terapie.
8. Pacienti neschopní spolknout tobolky/tablety niraparibu.
9. Zdokumentovaný úbytek hmotnosti > 10 % během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby (pokud nejsou přijata adekvátní opatření na podporu výživy), NEBO plazmatický albumin < 3,0 g/dl. Během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nejsou povoleny žádné transfuze albuminu.
10. Aktivní gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné nekontrolované krvácení vyžadující více než 2 transfuze červených krvinek nebo 4 jednotky komprimovaných červených krvinek během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
11. Anamnéza alergických reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti na jakýkoli studovaný lék nebo jeho pomocnou látku.
12. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli niraparib užívat.
13. Primární imunodeficience v anamnéze, anamnéza alogenní transplantace orgánů, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo předchozí anamnéza těžké (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie nebo stupně ≥ 3 infuzní reakce.
14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie (kontrolovaná pouze dietou) nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida hypofyzitida, uveitida atd. v posledních 3 letech před zahájením léčby. Výjimkami z tohoto kritéria jsou: vitiligo nebo alopecie; Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let); Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
15. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, např. pneumonitida vyžadující steroidy (jakékoli dávky) nebo imunomodulační léčbu do 90 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie; nebo plicní fibróza nebo známky pneumonitidy na základním CT vyšetření.
16. Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická, imunologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulin pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zahájením dávkování. Níže jsou uvedeny výjimky z těchto kritérií:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
    2. Adrenální substituční steroid > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie).

18. Aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění během 2 let před screeningem, včetně:

    1. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
    2. Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus I. typu, Graveovou chorobou, Hashimotovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémové steroidy a/nebo imunosupresiva během posledních 2 let.
19. Historie primární imunitní nedostatečnosti. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 6 měsíců.
20. Anamnéza nekontrolované hypertenze: systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg, který nebyl adekvátně léčen nebo kontrolován před 1. dnem protokolární terapie.

21. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

    1. Nestabilní angina pectoris,
    2. Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 2,
    3. QTc >480 milisekund,
    4. Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50.
22. Souběžná léčba, o které je známo, že způsobuje prodloužení QT intervalu, kterou nelze před zařazením přerušit nebo změnit na jinou léčbu.
23. Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresivních léků.
24. Pacienti s předchozí anamnézou syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
25. Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku niraparibu a/nebo dostarlimabu.
26. Subjekty, které jsou pozitivní na lidskou imunodeficienci (HIV).

27. Má známou anamnézu nebo je pozitivní na aktivní hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (definovanou jako virus hepatitidy C (HCV) RNA [kvalitativní] je detekována).

    1. DNA viru hepatitidy B (HBV) musí být při screeningové návštěvě nedetekovatelná a HBsAg negativní.
    2. Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud není HCV RNA při screeningové návštěvě detekovatelná.
28. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
29. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní klinicky významné infekce vyžadující parenterální antibiotika 2 týdny před zahájením léčby, nestabilní srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vzniku nežádoucích příhod z niraparibu a/nebo dostarlimabu nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
30. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení režimu studie nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
31. Jakákoli předchozí léčba poly-ADP ribózopolymerázou (PARP), ligandem programované smrti (PD-L1) a/nebo inhibitory cytotoxického proteinu asociovaného s T lymfocyty (CTLA-4).

32. Anamnéza jiné primární malignity, kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy,
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění,
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
33. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
34. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
35. Jakýkoli problém s malabsorpcí, který by podle názoru zkoušejícího bránil adekvátní absorpci studovaného léku.
36. Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo výsledek cytogenetického testování před léčbou s rizikem diagnózy MDS/akutní myeloidní leukémie (AML).