Estudo de duas coortes de radioterapia com niraparibe e dostarlimabe plus (quimio) em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente avançado (RADIAN) (RADIAN)

Critério de inclusão:

Consentimento informado

1. Consentimento informado por escrito e voluntário assinado.
2. O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

3. Idade > 18 anos, masculino ou feminino.

   Características da doença

4. Ter um novo diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células escamosas não metastático, conforme avaliado pelo investigador com base na imagem de base e na avaliação clínica que é:

   1. Carcinoma orofaríngeo relacionado ao HPV estágio III OU

   2. Carcinomas de orofaringe, laringe ou hipofaringe não relacionados ao HPV estágio III, IVA e IVB. Os carcinomas de células escamosas da cavidade oral em estágio IVB podem ser elegíveis mediante consulta ao Patrocinador se forem considerados irressecáveis ​​de acordo com o cirurgião responsável e o conselho multidisciplinar de tumores.

      • De acordo com o estadiamento UICC/AJCC 8ª Edição
5. A relação com o papilomavírus humano (HPV) em primários orofaríngeos deve ser determinada por coloração imuno-histoquímica positiva de p16 em qualquer amostra de tumor e, se positivo, confirmado pelo teste de DNA do vírus do papiloma humano (HPV) por hibridação in situ (ISH) ou reação em cadeia da polimerase (PCR) ). A expressão positiva de p16 é definida como forte e difusa coloração nuclear e citoplasmática em 70% ou mais das células tumorais. O teste local é aceitável.
6. Ter uma carga tumoral avaliável avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com base no RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologista local.

7. Forneceram núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada para análise de biomarcador central (aspiração por agulha fina (PAAF) não é adequada).

   Amostras repetidas podem ser necessárias se o tecido adequado não for fornecido. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina são preferidos às lâminas.

   Características do paciente

8. Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) 0-1.

9. O paciente deve ter função de órgão adequada, conforme determinado pelo seguinte:

   a. Hematologia I. Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109/L ii. Plaquetas > 100 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L b. Bioquímica I. Bilirrubina < 1,5 x limite superior do normal (LSN) ii. aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 2,5 x LSN Nota: O teste de hematologia deve ser obtido sem transfusão ou recebimento de fatores estimulantes de colônia dentro de 4 semanas antes da obtenção da amostra.

   Critérios específicos para a Coorte A:

   iii. Depuração de creatinina > 60 mL/min de acordo com a fórmula de cockcroft-gault iv. Não apresentando neuropatia periférica > grau 2 (CTCAE v5.0). v. Não apresentar perda auditiva/zumbido clinicamente significativo ≥ grau 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 anos vii. Não apresentando doença cardiovascular: associação de saúde de Nova York (NYHA) classe II ou superior, evento cardiovascular/cerebrovascular isquêmico nos últimos 12 meses antes da inclusão no estudo, vasculopatia arterial periférica clinicamente significativa

   Critérios específicos para Coorte B c. Pacientes considerados inaptos para quimiorradioterapia com cisplatina, com base nos seguintes critérios (pelo menos um): i. Depuração de creatinina >30, mas <60 mL/min ii. Perda auditiva prejudicada/zumbido ≥ grau 3 (CTCAE v5.0). iii. Neuropatia periférica > grau 2 (CTCAE v5.0). 4. Idade > 70 anos * Pacientes > 70 anos devem estar aptos de acordo com o teste de triagem geriátrica G8 (G8 > 14 pontos)

10. Evidência de status pós-menopausa, ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critério de exclusão:

1. Estágios iniciais, definidos como estágio I-II de acordo com o estadiamento da 8ª edição da Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) em qualquer localização, incluindo HPV relacionado e não relacionado.
2. Carcinoma de cavidade oral estágio III-IVA considerado ressecável de acordo com o cirurgião responsável e/ou conselho de tumor multidisciplinar.
3. Tem câncer fora da orofaringe, laringe e hipofaringe, nasofaringe, seio, outro carcinoma paranasal ou outro carcinoma primário desconhecido de cabeça e pescoço (CCP).
4. História atual de outras neoplasias malignas de cabeça e pescoço.
5. Qualquer tratamento anterior para câncer atual de cabeça e pescoço, incluindo terapia sistêmica, radioterapia e/ou cirurgia (exceto para uma biópsia diagnóstica) e nenhuma cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
6. Qualquer radiação anterior na região da cabeça e pescoço que resultaria em sobreposição de campos para o estudo atual.
7. Qualquer tratamento de radioterapia anterior abrangendo > 20% da medula óssea em 2 semanas ou qualquer radioterapia em 1 semana antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
8. Pacientes incapazes de engolir cápsulas/comprimidos de niraparibe.
9. Perda de peso documentada de > 10% durante as últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (a menos que medidas adequadas sejam tomadas para suporte nutricional), OU albumina plasmática < 3,0 g/dL. Nenhuma transfusão de albumina é permitida dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
10. Sangramento gastrointestinal ativo ou qualquer outro sangramento descontrolado que exija mais de 2 transfusões de glóbulos vermelhos ou 4 unidades de concentrado de glóbulos vermelhos nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
11. Histórico de reações alérgicas ou de hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes.
12. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar niraparibe.
13. História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica ou grau ≥ 3 reação de infusão.
14. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca (controlada apenas com dieta) ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangeíte), artrite reumatóide , hipofisite, uveíte, etc., nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. São exceções a este critério: vitiligo ou alopecia; Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos); Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica.
15. História de doença pulmonar intersticial, por ex. pneumonite que requer esteróides (qualquer dose) ou tratamento imunomodulador dentro de 90 dias do início planejado da terapia do estudo; ou fibrose pulmonar ou evidência de pneumonite na tomografia computadorizada basal.
16. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica, imunológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes do início da dosagem. As seguintes são exceções a esses critérios:

    1. Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
    2. Esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

18. História ativa ou documentada de doença autoimune dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo:

    1. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerativa).
    2. Pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, doença de Graves, doença de Hashimoto ou psoríase que não requerem esteróides sistêmicos e/ou agentes imunossupressores nos últimos 2 anos não são excluídos.
19. História de imunodeficiência primária. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses.
20. História de hipertensão não controlada: PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg que não foi adequadamente tratada ou controlada antes do Dia 1 da terapia de protocolo.

21. Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    1. angina de peito instável,
    2. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ NYHA Classe 2,
    3. QTc >480 milissegundos,
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida (FEVE) < 50.
22. Medicação concomitante conhecida por causar QT prolongado que não pode ser descontinuado ou alterado para um medicamento diferente antes da inscrição.
23. História de transplante de órgão que requer uso de medicamentos imunossupressores.
24. Pacientes com história prévia de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
25. Alergia ou reação conhecida a qualquer componente de niraparibe e/ou dostarlimabe.
26. Indivíduos que são positivos para imunodeficiência humana (HIV).

27. Tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (definida como RNA [qualitativo] do vírus da hepatite C (HCV) detectado).

    1. O DNA do vírus da hepatite B (HBV) deve ser indetectável e HBsAg negativo na visita de triagem.
    2. Os participantes que tiveram tratamento definitivo para HCV são permitidos se o RNA do HCV for indetectável na visita de triagem.
28. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
29. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção clinicamente significativa em curso ou ativa que requer antibióticos parenterais 2 semanas antes do início do tratamento, arritmia cardíaca instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de eventos adversos de niraparib e/ou dostarlimab, ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
30. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do regime do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
31. Qualquer tratamento anterior com poli-ADP ribose polimerase (PARP), ligante de morte programada (PD-L1) e/ou inibidores de proteína associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).

32. História de outra malignidade primária, exceto:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência,
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência de doença,
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
33. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
34. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
35. Qualquer problema de má absorção que, na opinião do investigador, impediria a absorção adequada do medicamento em estudo.
36. História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou um resultado de teste citogenético pré-tratamento em risco para um diagnóstico de MDS/leucemia mielóide aguda (LMA).