Zwei-Kohorten-Studie zu Niraparib und Dostarlimab Plus (Chemo-)RadIotherapie bei lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (RADIAN) (RADIAN)

Einschlusskriterien:

Einverständniserklärung

1. Unterschriebene schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

3. Alter > 18 Jahre, männlich oder weiblich.

   Krankheitsmerkmale

4. Eine histologisch bestätigte neue Diagnose eines nicht metastasierten Plattenepithelkarzinoms haben, wie vom Prüfarzt basierend auf der Ausgangsbildgebung und der klinischen Beurteilung beurteilt, die entweder:

   1. Stadium III HPV-bedingtes Oropharynxkarzinom ODER

   2. Stadium III, IVA und IVB HPV-unabhängige Oropharynx-, Larynx- oder Hypopharynxkarzinome. Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle im Stadium IVB können nach Rücksprache mit dem Sponsor förderfähig sein, wenn sie gemäß dem behandelnden Chirurgen und dem multidisziplinären Tumorgremium als nicht resezierbar angesehen werden.

      • Gemäß UICC/AJCC 8th Edition Inszenierung
5. Die Verwandtschaft mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in oropharyngealen Primärinfektionen muss durch positive immunhistochemische p16-Färbung auf allen Tumorproben bestimmt und, falls positiv, durch DNA-Tests auf das humane Papillomavirus (HPV) durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt werden ). Eine positive p16-Expression ist definiert als starke und diffuse nukleäre und zytoplasmatische Färbung in 70 % oder mehr der Tumorzellen. Lokale Tests sind akzeptabel.
6. Lassen Sie eine auswertbare Tumorlast durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) auf der Grundlage von RECIST 1.1 beurteilen, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt.

7. Haben eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht für eine zentrale Biomarkeranalyse bestrahlt wurde (Feinnadelaspirat (FNA) ist nicht ausreichend).

   Wenn kein ausreichendes Gewebe zur Verfügung gestellt wird, können Wiederholungsproben erforderlich sein. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen.

   Patienteneigenschaften

8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

9. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Folgendes bestimmt:

   A. Hämatologie i. Absolute Neutrophile > 1,5 x 109/l ii. Blutplättchen > 100 x 109/l iii. Hämoglobin > 90 g/L b. Biochemie i. Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ii. Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN Hinweis: Der Hämatologietest sollte ohne Transfusion oder Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren innerhalb von 4 Wochen vor der Probenentnahme durchgeführt werden.

   Spezifische Kriterien für Kohorte A:

   iii. Kreatinin-Clearance > 60 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel iv. Keine periphere Neuropathie > Grad 2 (CTCAE v5.0). v. Kein klinisch signifikanter Hörverlust/Tinnitus ≥ Grad 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 Jahre vii. Keine kardiovaskuläre Erkrankung: New York Health Association (NYHA) Klasse II oder höher, ischämisches kardiovaskuläres/zerebrovaskuläres Ereignis in den letzten 12 Monaten vor Aufnahme in die Studie, klinisch signifikante periphere arterielle Vaskulopathie

   Spezifische Kriterien für Kohorte B c. Patienten, die aufgrund der folgenden Kriterien (mindestens eines) als ungeeignet für eine Cisplatin-basierte Radiochemotherapie angesehen werden: i. Kreatinin-Clearance > 30, aber < 60 ml/min ii. Beeinträchtigter Hörverlust/Tinnitus ≥ Grad 3 (CTCAE v5.0). iii. Periphere Neuropathie > Grad 2 (CTCAE v5.0). iv. Alter > 70 Jahre * Patienten > 70 Jahre müssen fit sein gemäß G8-Geriatrie-Screening-Test (G8 > 14 Punkte)

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    2. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

Ausschlusskriterien:

1. Frühstadien, definiert als Stadium I-II gemäß Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. Ausgabe, Staging in jeder Lokalisation, einschließlich HPV-assoziierter und nicht-assoziierter.
2. Mundhöhlenkarzinom im Stadium III-IVA, das gemäß dem behandelnden Chirurgen und/oder dem multidisziplinären Tumorgremium als resektabel gilt.
3. Hat Krebs außerhalb des Oropharynx, Larynx und Hypopharynx, Nasopharynx, Sinus, andere Nasennebenhöhlen oder andere unbekannte primäre Kopf-Hals-Karzinome (HNC).
4. Aktuelle Geschichte anderer bösartiger Kopf-Hals-Tumoren.
5. Jegliche vorherige Behandlung von aktuellem Kopf-Hals-Krebs einschließlich systemischer Therapie, Strahlentherapie und/oder Operation (außer einer diagnostischen Biopsie) und keine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Jede frühere Bestrahlung der Kopf- und Halsregion, die zu einer Überlappung der Felder für die aktuelle Studie führen würde.
7. Jede frühere Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen umfasst, oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
8. Patienten, die Niraparib-Kapseln/Tabletten nicht schlucken können.
9. Dokumentierter Gewichtsverlust von > 10 % in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (es sei denn, es werden angemessene Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung ergriffen), ODER Plasmaalbumin < 3,0 g/dl. Innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung sind keine Albumintransfusionen erlaubt.
10. Aktive gastrointestinale Blutung oder jede andere unkontrollierte Blutung, die mehr als 2 Erythrozytentransfusionen oder 4 Einheiten Erythrozytenkonzentrat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert.
11. Vorgeschichte von allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf ein Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe.
12. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Niraparib nicht einnehmen.
13. Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder eine Vorgeschichte von schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch andere Immuntherapien oder Grad ≥ 3 Infusionsreaktion.
14. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie (nur durch Diät kontrolliert) oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoide Arthritis , Hypophysitis, Uveitis etc. innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre); Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
15. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, z. Pneumonitis, die Steroide (jede Dosis) oder eine immunmodulatorische Behandlung innerhalb von 90 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie erfordert; oder Lungenfibrose oder Anzeichen einer Pneumonitis im Ausgangs-CT-Scan.
16. Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische, immunologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung. Ausnahmen von diesen Kriterien sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    2. Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie-Prämedikation).

18. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, einschließlich:

    1. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
    2. Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Diabetes mellitus Typ I, Morbus Basedow, Morbus Hashimoto oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemischen Steroide und/oder Immunsuppressiva benötigten, sind nicht ausgeschlossen.
19. Geschichte der primären Immunschwäche. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate.
20. Unkontrollierter Bluthochdruck in der Vorgeschichte: systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, der vor Tag 1 der Protokolltherapie nicht angemessen behandelt oder kontrolliert wurde.

21. Eine der folgenden Herzanomalien:

    1. Instabile Angina pectoris,
    2. Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 2,
    3. QTc >480 Millisekunden,
    4. Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50.
22. Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursacht, die vor der Aufnahme nicht abgesetzt oder auf eine andere Medikation umgestellt werden kann.
23. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
24. Patienten mit Vorgeschichte eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES)
25. Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil von Niraparib und/oder Dostarlimab.
26. Probanden, die positiv auf eine menschliche Immunschwäche (HIV) sind.

27. Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für aktive Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (definiert als Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] nachgewiesen).

    1. Die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) muss beim Screening-Besuch nicht nachweisbar und HBsAg-negativ sein.
    2. Teilnehmer, die eine definitive Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA beim Screening-Besuch nicht nachweisbar ist.
28. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
29. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive klinisch signifikante Infektionen, die eine parenterale Antibiotikagabe 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erfordern, instabile Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und das Risiko für das Auftreten unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen würden von Niraparib und/oder Dostarlimab, oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
30. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienschemas oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
31. Jede frühere Behandlung mit Poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP), programmiertem Todesliganden (PD-L1) und/oder Inhibitoren des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins (CTLA-4).

32. Geschichte einer anderen primären Malignität, außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist,
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung,
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
33. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
34. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
35. Jedes Malabsorptionsproblem, das nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Absorption des Studienmedikaments verhindern würde.
36. Bekannte Vorgeschichte eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder ein zytogenetisches Testergebnis vor der Behandlung mit einem Risiko für eine Diagnose von MDS/akuter myeloischer Leukämie (AML).