Niraparib és Dostarlimab Plus (kemo)radioterápia kétkohorszos vizsgálata lokálisan előrehaladott fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (RADIAN) (RADIAN)

Bevételi kritériumok:

Tájékozott beleegyezés

1. Aláírt írásbeli és önkéntes tájékoztatáson alapuló beleegyezés.
2. A páciensnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a tervezett viziteknek, kezelési tervnek, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb vizsgálati eljárásoknak.

3. 18 év feletti, férfi vagy nő.

   A betegség jellemzői

4. Szövettanilag megerősített új, nem áttétet adó laphámsejtes karcinóma diagnózisa, amelyet a vizsgáló állapított meg a kiindulási képalkotás és a klinikai értékelés alapján, amely a következő:

   1. stádiumú HPV-vel összefüggő oropharyngealis karcinóma VAGY

   2. III., IVA és IVB stádiumú HPV-vel nem összefüggő oropharyngealis, laryngealis vagy hypopharyngealis karcinómák. A IVB stádiumú szájüregi laphámsejtes karcinómák a szponzorral folytatott konzultációt követően alkalmasak lehetnek, ha a kezelő sebész és a multidiszciplináris tumorbizottság szerint nem reszekálhatók.

      • Az UICC/AJCC 8. kiadásának megfelelően
5. A humán papillomavírus (HPV) rokonságát az oropharyngealis primerekben pozitív p16 immunhisztokémiai festéssel kell meghatározni bármely tumormintán, és ha pozitív, akkor meg kell erősíteni a humán papillomavírus (HPV) DNS-teszttel in situ hibridizációval (ISH) vagy polimeráz láncreakcióval (PCR) ). A pozitív p16 expressziót úgy határozzuk meg, mint erős és diffúz nukleáris és citoplazmatikus festődést a tumorsejtek 70%-ában vagy többen. A helyi tesztelés elfogadható.
6. Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérje fel a RECIST 1.1 alapján értékelhető daganatterhelést a helyi helyszíni kutató/radiológus által.

7. Újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziát egy korábban nem besugárzott tumor lézióról a központi biomarker analízishez (a finom tűs aspirátum (FNA) nem megfelelő).

   Ha nem biztosított megfelelő szövet, ismételt mintákra lehet szükség. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben.

   A páciens jellemzői

8. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény státusza 0-1.

9. A betegnek megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie, amelyet a következők határoznak meg:

   a. Hematológia i. Abszolút neutrofilek > 1,5 x 109/L ii. Vérlemezkék > 100 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L b. Biokémia i. Bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) ii. aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin transzamináz (ALT) < 2,5 x ULN Megjegyzés: A hematológiai tesztet transzfúzió vagy telepstimuláló faktorok befogadása nélkül kell elvégezni a mintavétel előtt 4 héten belül.

   Az A kohorsz konkrét kritériumai:

   iii. Kreatinin-clearance > 60 ml/perc a Cockcroft-gault képlet szerint iv. Nem jelentkezik > 2. fokozatú perifériás neuropathiával (CTCAE v5.0). v. Nem jelentkezik klinikailag szignifikáns hallásvesztés/fülzúgás ≥ 3. fokozat (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 évesek vii. Nem jelentkezik szív- és érrendszeri betegség: New York Health Association (NYHA) II. vagy magasabb osztályú, ischaemiás cardiovascularis/cerebrovascularis esemény a vizsgálatba való bevonást megelőző elmúlt 12 hónapban, klinikailag jelentős perifériás artériás vasculopathia

   Speciális kritériumok a B kohorszhoz c. A ciszplatin alapú kemoradioterápiára alkalmatlannak ítélt betegek az alábbi kritériumok (legalább egy) alapján: i. Kreatinin-clearance >30, de <60 ml/perc ii. Halláskárosodás/fülzúgás ≥ 3. fokozat (CTCAE v5.0). iii. Perifériás neuropathia > 2. fokozat (CTCAE v5.0). iv. 70 év feletti életkor * A 70 év feletti betegeknek alkalmasnak kell lenniük a G8 geriátriai szűrővizsgálat szerint (G8 > 14 pont)

10. A menopauza utáni állapot bizonyítéka, vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    1. Az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).
    2. Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó mensze több mint 1 éve volt, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).

Kizárási kritériumok:

1. Korai stádiumok, a Nemzetközi Rákellenőrzési Szövetség (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadása szerint I-II. stádiumként definiálva, bármilyen lokalizációban, beleértve a HPV-vel kapcsolatos és nem kapcsolódókat is.
2. III-IVA stádiumú szájüregi karcinóma, amely a kezelő sebész és/vagy multidiszciplináris tumortábla szerint reszekálhatónak tekinthető.
3. Az oropharynxon, a gégen és a hypopharynxon kívül, nasopharynxen, orrmelléküregben, egyéb para-nazális vagy más ismeretlen elsődleges fej-nyaki karcinómában (HNC) van rákos.
4. Egyéb fej-nyaki rosszindulatú daganatok jelenlegi története.
5. A jelenlegi fej-nyaki rák bármely korábbi kezelése, beleértve a szisztémás terápiát, sugárterápiát és/vagy műtétet (kivéve a diagnosztikai biopsziát), és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül nem történt nagyobb műtét.
6. Bármilyen korábbi sugárzás a fej és a nyak régiójában, amely a jelenlegi vizsgálat mezőinek átfedését eredményezné.
7. Bármely korábbi sugárterápiás kezelés, amely a csontvelő több mint 20%-át érintette 2 héten belül, vagy bármilyen sugárterápia a protokollterápia 1. napját megelőző 1 héten belül.
8. Olyan betegek, akik nem tudják lenyelni a niraparib kapszulát/tablettát.
9. >10%-os dokumentált testsúlycsökkenés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó 4 hét során (kivéve, ha megfelelő intézkedéseket tettek a táplálkozás támogatására), VAGY plazmaalbumin < 3,0 g/dl. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül albumin transzfúzió nem megengedett.
10. Aktív gasztrointesztinális vérzés, vagy bármilyen más ellenőrizetlen vérzés, amely több mint 2 vörösvérsejt-transzfúziót vagy 4 egységnyi vörösvértestet igényel a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.
11. Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy segédanyagaival szembeni allergiás vagy túlérzékenységi reakciók anamnézisében.
12. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik a niraparibt.
13. Az anamnézisben szereplő primer immunhiány, terápiás immunszuppressziót igénylő allogén szervátültetés és immunszuppresszív szerek alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdését követő 28 napon belül, vagy más immunterápiából származó súlyos (3. vagy 4. fokozatú) immunmediált toxicitás, vagy ≥ 3. fokozat infúziós reakció.
14. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget (pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség), divertikulitisz, kivéve a divertikulózist, cöliákiát (csak diétával kontrollálva) vagy más súlyos, hasmenéssel járó krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat, szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma (granulomatosis polyangiitissel), rheumatoid arthritis , hypophysitis, uveitis stb., a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól: vitiligo vagy alopecia; Grave-betegségben, vitiligóban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben); Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil a hormonpótlásra. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
15. Intersticiális tüdőbetegség anamnézisében pl. szteroidokat (bármilyen dózisú) vagy immunmoduláló kezelést igénylő tüdőgyulladás a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 90 napon belül; vagy tüdőfibrózis, vagy tüdőgyulladásra utaló jelek a kiindulási CT-vizsgálat során.
16. Bármilyen egyidejű kemoterápia, biológiai, immunológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség és hormonpótló terápia) elfogadható.

17. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az adagolás megkezdése előtt 14 napon belül. Az alábbiak kivételek e kritériumok alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció).
    2. Aktív autoimmun betegség hiányában a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid megengedett.
    3. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfiás premedikáció).

18. Aktív vagy dokumentált autoimmun betegség kórtörténete a szűrést megelőző 2 éven belül, beleértve:

    1. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
    2. Nem kizárt az elmúlt 2 évben vitiligós, megoldott gyermekkori asztmában/atópiában, I-es típusú diabetes mellitusban, Grave-kórban, Hashimoto-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akiknél nem volt szükség szisztémás szteroidokra és/vagy immunszuppresszív szerekre.
19. Primer immunhiány kórtörténetében. Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban.
20. Nem kontrollált magas vérnyomás anamnézisében: szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, amelyet a protokollterápia 1. napja előtt nem kezeltek vagy szabályoztak megfelelően.

21. Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike:

    1. Instabil angina pectoris,
    2. Pangásos szívelégtelenség ≥ NYHA 2. osztály,
    3. QTc > 480 ezredmásodperc,
    4. Ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50.
22. Egyidejű gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy megnyúlt QT-időt okoz, és amelyet a beiratkozás előtt nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani.
23. Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazását igénylő szervátültetés anamnézisében.
24. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) szerepel
25. Ismert allergia vagy reakció a niraparib és/vagy a dostarlimab bármely összetevőjére.
26. Humán immunhiány (HIV) pozitív alanyok.

27. Anamnézisében aktív hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitisz C (a hepatitis C vírus (HCV) RNS-e [kvalitatív] kimutatható) ismert vagy pozitív.

    1. A hepatitis B vírus (HBV) DNS-ének kimutathatatlannak és HBsAg-negatívnak kell lennie a szűrővizsgálaton.
    2. Azok a résztvevők, akiknek végleges HCV-kezelése volt, engedélyezett, ha a HCV RNS nem mutatható ki a szűrési látogatáson.
28. Terhes vagy szoptató nőbetegek.
29. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív klinikailag jelentős fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel 2 héttel a kezelés megkezdése előtt, instabil szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelmények teljesítését, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát niraparibból és/vagy dostarlimabból, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
30. Minden olyan körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati rend értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
31. Bármilyen korábbi kezelés poli-ADP ribóz polimerázzal (PARP), programozott halál ligandummal (PD-L1) és/vagy citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó fehérje (CTLA-4) inhibitorokkal.

32. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    1. Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és nincs ismert aktív betegség ≥3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata,
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák betegségre utaló jelek nélkül,
    3. Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
33. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
34. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, nem megoldott irAE.
35. Minden olyan felszívódási zavar, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná a vizsgált gyógyszer megfelelő felszívódását.
36. Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) anamnézisében vagy a kezelés előtti citogenetikai vizsgálat eredménye, amely veszélyezteti az MDS/akut myeloid leukémia (AML) diagnózisát.