Двухгрупповое исследование нирапариба и достарлимаба плюс (химио)радиотерапия при местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи (RADIAN) (RADIAN)

Критерии включения:

Информированное согласие

1. Подписанное письменное и добровольное информированное согласие.
2. Пациент должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

3. Возраст > 18 лет, мужчина или женщина.

   Характеристики болезни

4. Иметь гистологически подтвержденный новый диагноз неметастатической плоскоклеточной карциномы, оцененный исследователем на основе исходной визуализации и клинической оценки, который является либо:

   1. Рак ротоглотки, связанный с ВПЧ III стадии ИЛИ

   2. Рак ротоглотки, гортани или гипофарингеальной карциномы, не связанный с ВПЧ, стадия III, IVA и IVB. Плоскоклеточный рак полости рта стадии IVB может соответствовать критериям после консультации со Спонсором, если считается нерезектабельным по мнению лечащего хирурга и междисциплинарного совета по опухолям.

      • Согласно постановке 8-го издания UICC / AJCC.
5. Связанность вируса папилломы человека (ВПЧ) в первичных орофарингеальных опухолях должна быть определена положительным иммуногистохимическим окрашиванием p16 на любых образцах опухоли и, в случае положительного результата, подтверждена тестированием ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) с помощью гибридизации in situ (ISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР). ). Положительная экспрессия p16 определяется как сильное и диффузное ядерное и цитоплазматическое окрашивание в 70% или более опухолевых клеток. Локальное тестирование приемлемо.
6. Иметь поддающуюся оценке опухолевую массу, оцененную с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основе RECIST 1.1 по оценке местного исследователя/радиолога.

7. Предоставили недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для анализа центрального биомаркера (тонкоигольная аспирация (FNA) неадекватна).

   Повторные образцы могут потребоваться, если адекватная ткань не предоставлена. Фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей предпочтительнее предметных стекол.

   Характеристики пациента

8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.

9. Пациент должен иметь адекватную функцию органа, что определяется следующим:

   а. Гематология И. Абсолютное число нейтрофилов > 1,5 x 109/л ii. Тромбоциты > 100 x 109/л iii. Гемоглобин > 90 г/л б. Биохимия И. Билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ii. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,5 x ВГН. Примечание. Гематологический анализ следует проводить без переливания или введения колониестимулирующих факторов в течение 4 недель до получения образца.

   Конкретные критерии для когорты А:

   III. Клиренс креатинина > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта iv. Отсутствие периферической невропатии >2 степени (CTCAE v5.0). в. Отсутствие клинически значимой потери слуха/звона в ушах ≥ степени 3 (CTCAE v5.0).

   ви. 18-70 лет vii. Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний: класс II или выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения (NYHA), ишемическое сердечно-сосудистое/цереброваскулярное событие за последние 12 месяцев до включения в исследование, клинически значимая периферическая артериальная васкулопатия

   Специфические критерии для когорты B c. Пациенты, признанные непригодными для химиолучевой терапии на основе цисплатина на основании следующих критериев (по крайней мере, одного): i. Клиренс креатинина >30, но <60 мл/мин ii. Нарушение слуха/тиннитус ≥ 3 степени (CTCAE v5.0). III. Периферическая невропатия >2 степени (CTCAE v5.0). IV. Возраст > 70 лет * Пациенты старше 70 лет должны соответствовать гериатрическому скрининговому тесту G8 (G8 > 14 баллов)

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
    2. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

Критерий исключения:

1. Ранние стадии, определяемые как стадии I-II в соответствии с 8-м изданием Союза по международному контролю рака (UICC) / Американского объединенного комитета по раку (AJCC) для любой локализации, включая связанные и не связанные с ВПЧ.
2. Рак полости рта стадии III-IVA считается операбельным по мнению лечащего хирурга и/или междисциплинарного совета по опухолям.
3. Имеет рак за пределами ротоглотки, гортани и гортаноглотки, носоглотки, придаточных пазух, других околоносовых пазух или другую неизвестную первичную карциному головы и шеи (HNC).
4. Текущая история других злокачественных новообразований головы и шеи.
5. Любое предыдущее лечение текущего рака головы и шеи, включая системную терапию, лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство (за исключением диагностической биопсии) и отсутствие серьезных хирургических вмешательств в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
6. Любое предыдущее облучение области головы и шеи, которое может привести к перекрытию полей для текущего исследования.
7. Любая предыдущая лучевая терапия, охватывающая > 20 % костного мозга в течение 2 недель, или любая лучевая терапия в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии.
8. Пациенты, неспособные проглотить капсулы/таблетки нирапариба.
9. Документально подтвержденная потеря веса >10 % в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения (если не будут приняты адекватные меры для нутритивной поддержки), ИЛИ плазменный альбумин <3,0 г/дл. За 2 недели до начала исследуемого лечения не допускается переливание альбумина.
10. Активное желудочно-кишечное кровотечение или любое другое неконтролируемое кровотечение, требующее более 2 переливаний эритроцитарной массы или 4 единиц эритроцитарной массы в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
11. История аллергических реакций или реакций гиперчувствительности на любой исследуемый препарат или его вспомогательные вещества.
12. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать нирапариб.
13. Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая терапевтической иммуносупрессии и использования иммунодепрессантов в течение 28 дней после начала исследуемого лечения, или наличие в анамнезе тяжелой (3 или 4 степени) иммуноопосредованной токсичности от другой иммунотерапии или степени ≥ 3 инфузионная реакция.
14. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновая болезнь (контролируемая только диетой) или другие серьезные желудочно-кишечные хронические состояния, связанные с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др. в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются: витилиго или алопеция; Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет); Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилизируется при заместительной гормональной терапии. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
15. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, например. пневмонит, требующий стероидов (любой дозы) или иммуномодулирующего лечения в течение 90 дней от запланированного начала исследуемой терапии; или легочный фиброз или признаки пневмонита на исходном КТ.
16. Любая одновременная химиотерапия, биологическая, иммунологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до начала приема. Исключениями из этих критериев являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
    2. Заместительные стероиды надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

18. Активное или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение 2 лет до скрининга, в том числе:

    1. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
    2. Не исключаются пациенты с витилиго, разрешенной детской астмой/атопией, сахарным диабетом I типа, болезнью Грейвса, болезнью Хашимото или псориазом, не требующие системных стероидов и/или иммунодепрессантов в течение последних 2 лет.
19. В анамнезе первичный иммунодефицит. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 6 месяцев.
20. Неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе: систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст., которое не подвергалось адекватному лечению или контролю до 1-го дня терапии по протоколу.

21. Любая из следующих сердечных аномалий:

    1. нестабильная стенокардия,
    2. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по NYHA,
    3. QTc > 480 миллисекунд,
    4. Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50.
22. Сопутствующее лекарство, вызывающее удлинение интервала QT, которое нельзя отменить или заменить на другое лекарство до включения в исследование.
23. История трансплантации органов, которая требует использования иммунодепрессантов.
24. Пациенты с предшествующим анамнезом синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES)
25. Известная аллергия или реакция на какие-либо компоненты нирапариба и/или достарлимаба.
26. Субъекты с иммунодефицитом человека (ВИЧ).

27. Имеет известную историю или положительный результат на активный гепатит B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (определяется как РНК вируса гепатита C (HCV) [качественный]).

    1. ДНК вируса гепатита В (HBV) должна быть неопределяемой и HBsAg-отрицательной во время скринингового визита.
    2. Участники, прошедшие окончательное лечение ВГС, допускаются, если РНК ВГС не обнаруживается во время скринингового визита.
28. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
29. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную клинически значимую инфекцию, требующую парентерального введения антибиотиков за 2 недели до начала лечения, нестабильную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений. от нирапариба и/или достарлимаба, или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
30. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке схемы исследования или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
31. Любое предшествующее лечение поли-АДФ-рибозополимеразой (PARP), лигандом запрограммированной смерти (PD-L1) и/или ингибиторами белка, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).

32. История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива,
    2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания,
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
33. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
34. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1.
35. Любая проблема мальабсорбции, которая, по мнению исследователя, препятствует адекватному всасыванию исследуемого препарата.
36. Известный миелодиспластический синдром (МДС) в анамнезе или результаты цитогенетического тестирования до лечения повышают риск диагноза МДС/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).