To-kohorteundersøgelse af Niraparib og Dostarlimab Plus (kemo)radioterapi i lokalt avanceret hoved- og halspladecellecarcinom (RADIAN) (RADIAN)

Inklusionskriterier:

Informeret samtykke

1. Underskrevet skriftligt og frivilligt informeret samtykke.
2. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.

3. Alder > 18 år, mand eller kvinde.

   Sygdoms karakteristika

4. Har histologisk bekræftet ny diagnose af ikke-metastatisk planocellulært karcinom som vurderet af investigator baseret på baseline billeddannelse og klinisk vurdering, der er enten:

   1. Stadie III HPV-relateret orofaryngealt karcinom ELLER

   2. Stadium III, IVA og IVB HPV-ikke-relaterede oropharyngeale, laryngeale eller hypopharyngeale carcinomer. Stadie IVB pladecellecarcinomer i mundhulen kan være kvalificerede efter konsultation med sponsor, hvis de anses for uoperable i henhold til behandlende kirurg og multidisciplinært tumornævn.

      • Ifølge UICC/AJCC 8th Edition iscenesættelse
5. Human papillomavirus (HPV)-relateret i orofaryngeale primære skal bestemmes ved positiv p16 immunhistokemisk farvning på alle tumorprøver og, hvis de er positive, bekræftes ved human papillomavirus (HPV) DNA-test ved in situ hybridisering (ISH) eller polymerasekædereaktion (PCR) ). Positiv p16-ekspression er defineret som stærk og diffus nuklear og cytoplasmatisk farvning i 70 % eller flere af tumorcellerne. Lokal test er acceptabelt.
6. Få en evaluerbar tumorbyrde vurderet ved computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) baseret på RECIST 1.1 som vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiologi.

7. Har forelagt nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til central biomarkøranalyse (finnålsaspirat (FNA) er ikke tilstrækkeligt).

   Det kan være nødvendigt at gentage prøver, hvis der ikke er tilstrækkeligt væv. Formalinfikserede, paraffinindlejrede vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.

   Patientkarakteristika

8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

9. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som bestemt af følgende:

   en. Hæmatologi i. Absolutte neutrofiler > 1,5 x 109/L ii. Blodplader > 100 x 109/L iii. Hæmoglobin > 90 g/L b. Biokemi i. Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ii. aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN Bemærk: Hæmatologisk test bør udføres uden transfusion eller modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 4 uger før prøvetagning.

   Specifikke kriterier for kohorte A:

   iii. Kreatininclearance > 60 ml/min i henhold til cockcroft-gault formel iv. Udviser ikke perifer neuropati > grad 2 (CTCAE v5.0). v. Udviser ikke klinisk signifikant høretab/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0).

   vi. 18-70 år gammel vii. Udebliver med kardiovaskulær sygdom: New York Health Association (NYHA) klasse II eller højere, iskæmisk kardiovaskulær/cerebrovaskulær hændelse inden for de seneste 12 måneder før inklusion i undersøgelsen, klinisk signifikant perifer arteriel vaskulopati

   Specifikke kriterier for kohorte B c. Patienter, der anses for uegnede til cisplatin-baseret kemoradioterapi, baseret på følgende kriterier (mindst ét): i. Kreatininclearance >30 men <60 ml/min ii. Nedsat høretab/tinnitus ≥ grad 3 (CTCAE v5.0). iii. Perifer neuropati > grad 2 (CTCAE v5.0). iv. Alder > 70 år * Patienter > 70 år skal være raske i henhold til G8 geriatrisk screeningstest (G8 > 14 point)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
    2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidlige stadier, defineret som fase I-II i henhold til Union for International Cancer Control (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave iscenesættelse i enhver lokalisering, og inklusive HPV-relateret og ikke-relateret.
2. Stadie III-IVA mundhulekarcinom anses for at kunne optages i henhold til behandlende kirurg og/eller multidisciplinært tumorpanel.
3. Har kræft uden for oropharynx, strubehovedet og hypopharynx, nasopharynx, sinus, andet paranasalt eller andet ukendt primært hoved- og halskarcinom (HNC).
4. Aktuel historie med andre ondartede hoved- og nakkesygdomme.
5. Enhver tidligere behandling for nuværende hoved- og halscancer, inklusive systemisk terapi, strålebehandling og/eller kirurgi (undtagen en diagnostisk biopsi) og ingen større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
6. Enhver tidligere stråling til hoved- og halsregionen, der ville resultere i overlapning af felter for den aktuelle undersøgelse.
7. Enhver tidligere strålebehandling, der omfatter > 20 % af knoglemarven inden for 2 uger eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandling.
8. Patienter, der ikke er i stand til at sluge niraparib kapsler/tabletter.
9. Dokumenteret vægttab på >10 % i løbet af de sidste 4 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen (medmindre der træffes passende foranstaltninger for ernæringsmæssig støtte), ELLER plasmatisk albumin < 3,0 g/dL. Ingen albumintransfusioner er tilladt inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
10. Aktiv gastrointestinal blødning eller enhver anden ukontrolleret blødning, der kræver mere end 2 transfusioner af røde blodlegemer eller 4 enheder pakkede røde blodlegemer inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen.
11. Anamnese med allergiske eller overfølsomhedsreaktioner over for ethvert forsøgslægemiddel eller deres hjælpestoffer.
12. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, total laktasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage niraparib.
13. Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmedieret toksicitet fra anden immunterapi eller grad ≥ 3 infusionsreaktion.
14. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom), divertikulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki (kontrolleret af diæt alene) eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), arthritis , hypofysitis, uveitis osv. inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: vitiligo eller alopeci; Patienter med Graves sygdom, vitiligo eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de sidste 2 år); Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
15. Anamnese med interstitiel lungesygdom f.eks. pneumonitis, der kræver steroider (en hvilken som helst dosis) eller immunmodulerende behandling inden for 90 dage efter planlagt start af undersøgelsesterapien; eller lungefibrose eller tegn på lungebetændelse ved baseline CT-scanning.
16. Enhver samtidig kemoterapi, biologisk, immunologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før start af dosering. Følgende er undtagelser fra disse kriterier:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    2. Adrenal erstatningssteroid > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografiskanning præmedicinering).

18. Aktiv eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom inden for 2 år før screening, herunder:

    1. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
    2. Patienter med vitiligo, forsvundet astma/atopi hos børn, type I diabetes mellitus, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller psoriasis, som ikke har krævet systemiske steroider og/eller immunsuppressive midler inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket.
19. Anamnese med primær immundefekt. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder.
20. Anamnese med ukontrolleret hypertension: systolisk BP >140 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg, som ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet eller kontrolleret før dag 1 af protokolbehandling.

21. Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:

    1. ustabil angina pectoris,
    2. Kongestiv hjertesvigt ≥ NYHA klasse 2,
    3. QTc >480 millisekunder,
    4. Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50.
22. Samtidig medicinering, der vides at forårsage forlænget QT, som ikke kan seponeres eller ændres til en anden medicin før tilmelding.
23. Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin.
24. Patienter med tidligere reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) i anamnesen
25. Kendt allergi eller reaktion på komponenter i niraparib og/eller dostarlimab.
26. Forsøgspersoner, der er positive med human immundefekt (HIV).

27. Har en kendt historie med eller er positiv for aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (defineret som hepatitis C virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist).

    1. hepatitis B virus (HBV) DNA skal være upåviselig og HBsAg negativ ved screeningsbesøg.
    2. Deltagere, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises ved screeningsbesøg.
28. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
29. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv klinisk signifikant infektion, der kræver parenteral antibiotika 2 uger før behandlingsstart, ustabil hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øger risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt. fra niraparib og/eller dostarlimab, eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
30. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesregimet eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
31. Enhver tidligere behandling med poly-ADP ribosepolymerase (PARP), programmeret dødsligand (PD-L1) og/eller cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein (CTLA-4) hæmmere.

32. Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald,
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom,
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
33. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
34. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
35. Ethvert malabsorptionsproblem, der efter investigatorens mening ville forhindre tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet.
36. Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for en diagnose af MDS/akut myeloid leukæmi (AML).