抗 CD19 和抗 CD20 双顺反子嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤的试验

• 纳入标准：
• 需要 CD19 和/或 CD20 表达。 对于所有类型的淋巴瘤，如果 CD19 和 CD20 均一致表达，则符合资格标准。 资格标准也符合 CD19 或 CD20 的表达。 CD19 和/或 CD20 表达必须一致。 均匀的 CD19 或 CD20 表达定义为淋巴瘤细胞上的 CD19 和/或 CD20 抗原表达，没有明显的缺乏抗原表达的淋巴瘤细胞群。 可以通过免疫组织化学或流式细胞术评估抗原表达。
• 病理证实为 B 细胞恶性肿瘤。 只有当活检材料不足以在 NIH 进行 CD19 和 CD20 表达评估时，才可以使用在其他机构进行的 CD19 和/或 CD20 染色。
• 在任何先前的全身治疗（包括皮质类固醇）和协议要求的白细胞去除术或 CAR T 细胞输注之间必须至少间隔 14 天。
• 使用靶向 CD19 或 CD20 的抗体和 CAR T 细胞输注治疗必须至少经过 60 天。
• 在任何先前的 CAR T 细胞疗法之后必须至少经过 180 天，否则，允许先前的 CAR T 细胞疗法。
• DLBCL 参与者（包括所有亚型，例如原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤和具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤）必须至少接受过两种既往治疗方案，其中至少一种必须含有多柔比星和抗CD20单克隆抗体。
• 滤泡性淋巴瘤参与者必须至少接受过 2 种既往治疗方案，包括至少 1 种化疗方案和 1 种抗 CD20 单克隆抗体方案。
• Burkitt 淋巴瘤参与者必须至少接受过 1 次既往含细胞毒性化疗的方案，该方案还包含抗 CD20 单克隆抗体。
• 所有患有 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤的参与者必须至少接受过 1 线治疗，并且这些参与者在接触依鲁替尼或另一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和维奈托克后必须患有进展性 CLL/SLL。
• 如果以前接受过至少 2 线治疗，则富含 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤符合条件。
• Waldenstrom 巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤患者如果之前接受过至少 2 种治疗方案（包括暴露于单克隆抗体、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和细胞毒性化疗），则符合条件。
• 患有套细胞淋巴瘤的参与者在接受布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂、抗 CD20 单克隆抗体和至少一种以下化疗药物后符合资格：阿糖胞苷、苯达莫司汀或蒽环类药物。
• 其他 B 细胞淋巴瘤类型，包括无法分类的 B 细胞淋巴瘤，其特征介于 DLBCL 和霍奇金淋巴瘤（灰色区域）之间，如果参与者接受了至少 2 线治疗，则允许上述未具体提及的至少 1 线治疗一定含有细胞毒性化学疗法。
• 原发性中枢神经系统淋巴瘤患者不符合条件。

所有参与者必须具有可测量的恶性肿瘤，至少符合以下标准之一。

- 除 CLL 外，所有诊断都需要通过 CT 扫描可测量的淋巴瘤或白血病肿块（最大直径最小 1.5 厘米），除非检测到骨髓或血液受累于恶性肿瘤。 所有质量必须小于或等于

最大直径 10.0 厘米。

• 要将淋巴瘤肿块算作可测量的恶性肿瘤，当通过正电子发射断层扫描 (PET) 扫描评估时，它必须具有异常增加的代谢活动。 该规则的例外情况是在 PET 扫描中未始终显示代谢活动增加的恶性肿瘤，例如 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤。
• 对于仅涉及骨髓和/或血液的 CLL 和淋巴瘤，不需要肿块，但如果不存在肿块，则必须通过流式细胞仪检测骨髓和/或血液恶性肿瘤。 请注意，在 CLL 参与者方案登记后的 2 周内，白血病细胞必须占外周血淋巴细胞的 1% 或更少，CLL 参与者才有资格。

其他纳入标准：

• 大于或等于 18 周岁且小于或等于 75 周岁。
• ECOG 0-1 的临床表现状态。
• 在非格司亭或其他生长因子的支持下，绝对中性粒细胞计数大于或等于 1000/mm^3
• 血小板计数大于或等于 50,000/mm^3，无需输血支持
• 血红蛋白大于 8.0 g/dl
• 血清 ALT 和 AST 小于或等于机构正常值上限的 3 倍，除非证实有恶性肿瘤累及肝脏。 如果检测到肝脏受累于恶性肿瘤，则 ALT 和 AST 必须小于或等于正常上限的 5 倍。
• 血清肌酐小于或等于 1.5 mg/dl
• 总胆红素小于或等于 2.0 mg/dl
• 室内空气氧饱和度为 92% 或更高
• 有生育能力或生育能力的参与者必须愿意从本研究入组之日起和接受方案治疗后四个月内实施节育。
• 乙型肝炎 DNA 检测血液 PCR 检测结果为阴性的参与者可以报名参加。 如果无法进行乙型肝炎 DNA (PCR) 检测，可以招募乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎核心抗体阴性的参与者。
• 参与者必须通过 PCR 检测是否存在丙型肝炎抗原并且 HCV RNA 呈阴性才能符合条件。 只有在不能及时进行丙型肝炎 PCR 检测的情况下，才可以招募丙型肝炎抗体阴性的参与者。
• 超声心动图显示心脏射血分数大于或等于 50%，并且在治疗开始后 4 周内超声心动图确定没有血液动力学显着心包积液的证据。
• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 先前接受过转基因 T 细胞（包括任何特异性 CAR T 细胞）治疗的参与者，如果自从先前输注转基因 T 细胞后至少经过 180 天剃须，则可能符合条件。 一个例外是以前接受过此协议治疗的患者可以在第一次接受此协议治疗后 8 周或更长时间再次接受此协议治疗。

排除标准：

• 由于肿瘤质量影响或脊髓压迫而需要紧急治疗的参与者。
• 在 CAR T 细胞输注前的过去 60 天内，参与者不得接受任何抗 CD20 或抗 CD19 抗体产品。
• 患有活动性溶血性贫血的参与者。
• 艾滋病毒阳性患者。
• HTLV阳性患者
• 巴贝虫核酸检测阳性
• 西尼罗病毒核酸检测呈阳性
• 确认 T. Cruzi 呈阳性
• 快速血浆恢复 (RPR) 测试呈阳性
• 如果第二种恶性肿瘤在过去 3 年内需要治疗（包括维持治疗）或未完全缓解，则除 B 细胞恶性肿瘤外还患有第二种恶性肿瘤的参与者不符合条件。 该标准有两个例外：成功治疗的非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
• 目前怀孕（确认 <=-HCG 血清或尿妊娠试验在筛选时进行）或母乳喂养。
• 活动性不受控制的全身感染（定义为在计划的方案化疗开始之日起 48 小时内引起发烧的感染，以及在方案化疗开始时静脉注射抗生素少于 72 小时时需要静脉注射抗生素的感染）。
• 心血管、呼吸、内分泌、肾脏、胃肠、泌尿生殖系统或免疫系统的活动性凝血障碍或其他重大无法控制的内科疾病，心肌梗塞病史，室性心动过速或心室颤动病史，活动性心律失常（活动性心房颤动不允许，允许不需要当前治疗的已解决心房颤动（抗凝剂算作当前治疗）、活动性阻塞性或限制性肺病、活动性自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。
• 未完全和永久解决且不需要当前治疗的重大神经系统疾病。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 先前的同种异体干细胞移植
• 在所需的白细胞去除术或预处理化疗方案开始前 14 天内，不允许使用任何剂量大于 5 mg/天或更多泼尼松或等效药物的全身皮质类固醇类固醇治疗。 允许使用皮质类固醇乳膏、软膏和滴眼液。
• 除阿司匹林外全身抗凝治疗的参与者。
• 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
• 活动性中枢神经系统/脑转移或脑脊液恶性肿瘤。
• 检查点抑制剂药物，例如 pembrolizumab 或 nivolumab 或其他针对 PD-1 或​​ PDL-1 的抗体，在方案注册后 180 天内。 这是因为检查点抑制剂疗法可能会对患者的 T 细胞产生影响。