Utprøving av anti-CD19 og anti-CD20 bisistroniske kimære antigenreseptor-T-celler for behandling av B-celle-maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER:
• CD19 og eller CD20 uttrykk er nødvendig. For alle lymfomtyper er kvalifikasjonskriteriene oppfylt dersom det er enhetlig uttrykk for både CD19 og CD20. Kvalifikasjonskriterier oppfylles også med uttrykk for enten CD19 eller CD20. CD19- og/eller CD20-uttrykk må være ensartet . Ensartet CD19- eller CD20-ekspresjon er definert av CD19- og/eller CD20-antigenekspresjon på lymfomceller uten noen åpenbar lymfompopulasjon som mangler antigenekspresjon. Antigenekspresjon kan vurderes ved enten immunhistokjemi eller flowcytometri.
• Patologi bekreftet B-celle malignitet. Bare når utilstrekkelig biopsimateriale er tilgjengelig for å tillate CD19- og CD20-ekspresjonsvurdering ved NIH, kan CD19- og/eller CD20-farging utført ved en annen institusjon brukes.
• Det må gå minst 14 dager mellom tidspunktet for tidligere systemisk behandling (inkludert kortikosteroider) og protokollkrevd leukaferese eller CAR T-celleinfusjon.
• Det må gå minst seksti dager fra behandling med antistoffer rettet mot CD19 eller CD20 og CAR T-celleinfusjon.
• Det må gå minst 180 dager etter tidligere CAR T-cellebehandling, men ellers er tidligere CAR T-celleterapi tillatt.
• Deltakere med DLBCL (inkludert alle subtyper som primært mediastinalt B-celle lymfom og høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganisering) må ha mottatt minst to tidligere regimer, hvorav minst ett må ha inneholdt doksorubicin og et anti-CD20 monoklonalt antistoff.
• Follikulært lymfom-deltakere må ha mottatt minst 2 tidligere kurer inkludert minst 1 kur med kjemoterapi og 1 kur med et anti-CD20 monoklonalt antistoff.
• Deltakere i Burkitt lymfom må ha hatt minst 1 tidligere cytotoksisk kjemoterapiholdig regime som også inneholdt et anti-CD20 monoklonalt antistoff.
• Alle deltakere med KLL eller små lymfatiske lymfomer må ha hatt minst 1 tidligere behandlingslinje, og disse deltakerne må ha hatt progressiv KLL/SLL etter eksponering for ibrutinib eller en annen Bruton tyrosinkinasehemmer og venetoclax.
• T-cellerikt B-celle lymfom er kvalifisert hvis det tidligere er behandlet med minst 2 behandlingslinjer.
• Waldenstroms pasienter med makroglobulinemi/lymfoplasmacytisk lymfom er kvalifisert hvis de tidligere er behandlet med minst 2 kurer, inkludert eksponering for et monoklonalt antistoff, en bruton tyrosinkinasehemmer og cytotoksisk kjemoterapi.
• Deltakere med mantelcellelymfom er kvalifisert etter å ha mottatt en Bruton tyrosinkinase (BTK)-hemmer, et anti-CD20 monoklonalt antistoff og minst ett av følgende kjemoterapimedisiner: cytarabin, bendamustin eller et antracyklin.
• Andre B-celle lymfomtyper, inkludert B-cellelymfom som ikke kan klassifiseres med egenskaper mellom DLBCL og Hodgkin lymfom (gråsone), som ikke er spesifikt nevnt ovenfor, er tillatt dersom deltakeren har mottatt minst 2 behandlingslinjer, hvorav minst 1 må ha inneholdt cellegift.
• Pasienter med primær lymfom i sentralnervesystemet er ikke kvalifisert.

Alle deltakere må ha målbar malignitet som definert av minst ett av kriteriene nedenfor.

- Lymfom- eller leukemimasser som er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved CT-skanning er nødvendig for alle diagnoser unntatt CLL med mindre benmarg eller blodpåvirkning med malignitet påvises. Alle masser må være mindre enn eller lik

10,0 cm i største diameter.

• For at en lymfommasse skal telle som målbar malignitet, må den ha unormalt økt metabolsk aktivitet når den vurderes ved positronemisjonstomografi (PET)-skanning. Unntak fra denne regelen er maligniteter som ikke konsekvent viser økt metabolsk aktivitet på PET-skanninger som CLL/Små lymfatiske lymfomer.
• For KLL og lymfom med kun benmarg og/eller blodpåvirkning er ingen masse nødvendig, men hvis en masse ikke er tilstede, må benmarg og/eller blodmalignitet kunne påvises ved flowcytometri. Merk at leukemiceller må utgjøre 1 % eller mindre av perifere blodlymfocytter innen 2 uker etter tidspunktet for protokollregistrering hos CLL-deltakere for at CLL-deltakere skal være kvalifisert.

Andre inkluderingskriterier:

• Større enn eller lik 18 år og under eller lik 75 år.
• Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0-1.
• Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim eller andre vekstfaktorer
• Blodplateantall større enn eller lik 50 000/mm^3 uten transfusjonsstøtte
• Hemoglobin større enn 8,0 g/dl
• Serum ALAT og ASAT mindre eller lik 3 ganger øvre grense for institusjonsnormalen med mindre leverinvolvering av malignitet er påvist. Hvis leverpåvirkning med malignitet oppdages, må ALAT og ASAT være mindre enn eller lik 5 ganger øvre normalgrense.
• Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl
• Totalt bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dl
• Romlufts oksygenmetning på 92 % eller mer
• Deltakere med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire måneder etter å ha mottatt protokollbehandlingen.
• En deltaker med negativ blod-PCR-test for hepatitt B DNA-test kan meldes inn. Hvis hepatitt B DNA (PCR) testing ikke er tilgjengelig, kan deltakere med et negativt hepatitt B overflateantigen og negativt hepatitt B kjerneantistoff registreres.
• Deltakerne må testes for tilstedeværelse av hepatitt C-antigen ved PCR og være HCV RNA-negative for å være kvalifisert. Bare hvis hepatitt C PCR-testing ikke er tilgjengelig i tide, kan deltakere som er hepatitt C-antistoffnegative registreres.
• Hjerteejeksjonsfraksjon på større enn eller lik 50 % ved ekkokardiografi og ingen tegn på hemodynamisk signifikant perikardiell effusjon, bestemt ved et ekkokardiogram innen 4 uker etter behandlingsstart.
• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke.
• Deltakere som enten tidligere har blitt behandlet med genetisk modifiserte T-celler, inkludert CAR T-celler av en hvilken som helst spesifisitet, er potensielt kvalifiserte dersom det har gått minst 180 dager siden den tidligere infusjonen av genetisk modifiserte T-celler. Et unntak fra dette er at pasienter som tidligere er behandlet med denne protokollen kan behandles på nytt med denne protokollen 8 uker eller mer etter første behandling med denne protokollen.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som trenger akutt behandling på grunn av tumormasseeffekter eller ryggmargskompresjon.
• Deltakere må ikke ha mottatt anti-CD20 eller anti-CD19 antistoffprodukter de siste 60 dagene før CAR T-celle infusjon.
• Deltakere som har aktiv hemolytisk anemi.
• HIV-positive pasienter.
• HTLV-positive pasienter
• Babesia nukleinsyre test positiv
• West Nile virus nukleinsyre test positiv
• Bekreftet positivt for T. Cruzi
• Rask plasmagjenvinning (RPR) test positiv
• Deltakere med andre maligniteter i tillegg til deres B-celle malignitet er ikke kvalifisert hvis den andre maligniteten har krevd behandling (inkludert vedlikeholdsbehandling) i løpet av de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon. Det er to unntak fra dette kriteriet: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom.
• For øyeblikket gravid (bekreftet med <=-HCG serum eller uringraviditetstest utført ved screening) eller ammer.
• Aktive ukontrollerte systemiske infeksjoner (definert som infeksjoner som forårsaker feber innen 48 timer etter datoen for planlagt kjemoterapistart og infeksjoner som krever intravenøs antibiotika når intravenøs antibiotika har blitt administrert i mindre enn 72 timer ved tidspunktet for protokollstart av kjemoterapi).
• Aktive koagulasjonsforstyrrelser eller andre store ukontrollerte medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, renale, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, historie med hjerteinfarkt, historie med ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer, aktive hjertearytmier er ikke tillatt ved aktiv hjertearytmi ( løst atrieflimmer som ikke krever nåværende behandling er tillatt (antikoagulanter teller som nåværende behandling), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesykdom, aktive autoimmune sykdommer som revmatoid artritt.
• Betydelige nevrologiske lidelser som ikke er fullstendig og permanent løst og som ikke krever nåværende behandling.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling av enhver dose større enn 5 mg/dag eller mer av prednison eller tilsvarende er ikke tillatt innen 14 dager før nødvendig leukaferese, eller initiering av kondisjonerende kjemoterapiregime. Kortikosteroidkremer, salver og øyedråper er tillatt.
• Deltakere på systemisk antikoagulantbehandling unntatt aspirin.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
• Aktivt sentralnervesystem/hjernemetastaser eller malignitet i cerebrospinalvæsken.
• Kontrollpunkthemmere som pembrolizumab eller nivolumab eller andre antistoffer rettet mot PD-1 eller PDL-1 innen 180 dager etter protokollregistrering. Dette er på grunn av mulige effekter sjekkpunkthemmerterapi kan ha på pasientens T-celler.