Försök med anti-CD19 och anti-CD20 bicistroniska kimära antigenreceptor-T-celler för behandling av B-cellsmaligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:
• CD19- och eller CD20-uttryck krävs. För alla lymfomtyper är behörighetskriterierna uppfyllda om det finns enhetligt uttryck av både CD19 och CD20. Behörighetskriterier uppfylls också med uttryck av antingen CD19 eller CD20. CD19- och/eller CD20-uttryck måste vara enhetliga . Enhetlig CD19- eller CD20-expression definieras av CD19- och/eller CD20-antigenexpression på lymfomceller utan uppenbar lymfompopulation som saknar antigenexpression. Antigenuttryck kan bedömas med antingen immunhistokemi eller flödescytometri.
• Patologi bekräftade B-cellsmalignitet. Endast när otillräckligt biopsimaterial är tillgängligt för att tillåta CD19- och CD20-uttrycksbedömning vid NIH, kan CD19- och/eller CD20-färgning som utförs vid en annan institution användas.
• Minst 14 dagar måste förflyta mellan tidpunkten för eventuell tidigare systemisk behandling (inklusive kortikosteroider) och protokollkrävd leukaferes eller CAR T-cellsinfusion.
• Minst sextio dagar måste förflyta från behandling med antikroppar riktade mot CD19 eller CD20 och CAR T-cellsinfusion.
• Minst 180 dagar måste förflyta efter någon tidigare CAR T-cellsbehandling, men annars är tidigare CAR T-cellsterapi tillåten.
• Deltagare med DLBCL (inklusive alla subtyper som primärt mediastinalt B-cellslymfom och höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang) måste ha fått minst två tidigare kurer, varav minst en måste ha innehållit doxorubicin och en anti-CD20 monoklonal antikropp.
• Deltagarna i follikulärt lymfom måste ha fått minst 2 tidigare kurer inklusive minst 1 kur med kemoterapi och 1 kur med en anti-CD20 monoklonal antikropp.
• Burkitt-lymfomdeltagare måste ha haft minst en tidigare cytotoxisk kemoterapi-innehållande regim som också innehöll en anti-CD20 monoklonal antikropp.
• Alla deltagare med KLL eller litet lymfocytiskt lymfom måste ha haft minst en tidigare behandlingslinje, och dessa deltagare måste ha haft progressiv KLL/SLL efter exponering för ibrutinib eller annan Bruton tyrosinkinashämmare och venetoclax.
• T-cellsrikt B-cellslymfom är kvalificerat om det tidigare behandlats med minst 2 behandlingslinjer.
• Waldenstroms patienter med makroglobulinemi/lymfoplasmacytiskt lymfom är kvalificerade om de tidigare behandlats med minst 2 kurer inklusive exponering för en monoklonal antikropp, en bruton tyrosinkinashämmare och cytotoxisk kemoterapi.
• Deltagare med mantelcellslymfom är berättigade efter att ha fått en Bruton tyrosinkinas (BTK)-hämmare, en anti-CD20 monoklonal antikropp och minst ett av följande kemoterapiläkemedel: cytarabin, bendamustin eller en antracyklin.
• Andra typer av B-cellslymfom, inklusive B-cellslymfom som inte kan klassificeras med egenskaper mellan DLBCL och Hodgkins lymfom (gråzon), som inte specifikt nämns ovan är tillåtna om deltagaren har fått minst 2 behandlingslinjer, varav minst 1 måste ha innehållit cellgiftsbehandling.
• Patienter med primärlymfom i centrala nervsystemet är inte berättigade.

Alla deltagare måste ha mätbar malignitet enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan.

- Lymfom- eller leukemimassor som är mätbara (minst 1,5 cm i största diameter) med CT-skanning krävs för alla diagnoser utom KLL om inte benmärgs- eller blodinblandning med malignitet upptäcks. Alla massor måste vara mindre än eller lika med

10,0 cm i största diameter.

• För att en lymfommassa ska räknas som mätbar malignitet måste den ha onormalt ökad metabol aktivitet vid bedömning med positronemissionstomografi (PET). Undantag från denna regel är maligniteter som inte konsekvent visar ökad metabol aktivitet på PET-skanningar såsom CLL/Små lymfocytiska lymfom.
• För KLL och lymfom med enbart benmärg och/eller blodpåverkan behövs ingen massa, men om det inte finns någon massa måste benmärg och/eller blodmalignitet kunna detekteras med flödescytometri. Observera att leukemiceller måste utgöra 1 % eller mindre av perifera blodlymfocyter inom 2 veckor från tidpunkten för protokollregistreringen i KLL-deltagare för att KLL-deltagare ska vara berättigade.

Andra inkluderingskriterier:

• Högre än eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 75 år.
• Klinisk prestationsstatus för ECOG 0-1.
• Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim eller andra tillväxtfaktorer
• Trombocytantal större än eller lika med 50 000/mm^3 utan transfusionsstöd
• Hemoglobin större än 8,0 g/dl
• Serum-ALAT och ASAT mindre eller lika med 3 gånger den övre gränsen för institutionell normal om inte leverinblandning av malignitet påvisas. Om leverpåverkan med malignitet upptäcks måste ALAT och ASAT vara mindre än eller lika med 5 gånger den övre normalgränsen.
• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dl
• Totalt bilirubin mindre än eller lika med 2,0 mg/dl
• Rumsluftens syremättnad på 92 % eller mer
• Deltagare med barnfödande eller barnafödande potential måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter att ha fått protokollbehandlingen.
• En deltagare med negativt blod-PCR-test för hepatit B-DNA-test kan registreras. Om hepatit B DNA (PCR) testning inte är tillgänglig, kan deltagare med ett negativt hepatit B ytantigen och negativ hepatit B kärnantikropp registreras.
• Deltagarna måste testas för närvaron av hepatit C-antigen genom PCR och vara HCV RNA-negativa för att vara berättigade. Endast om Hepatit C PCR-testning inte är tillgänglig i tid, kan deltagare som är Hepatit C-antikroppsnegativa registreras.
• Hjärtutdrivningsfraktion på mer än eller lika med 50 % genom ekokardiografi och inga tecken på hemodynamiskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämt med ett ekokardiogram inom 4 veckor efter behandlingsstart.
• Deltagare måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagare som antingen tidigare har behandlats med genetiskt modifierade T-celler inklusive CAR T-celler av vilken specificitet som helst är potentiellt berättigade om minst 180 dagars rakning har gått sedan den tidigare infusionen av genetiskt modifierade T-celler. Ett undantag från detta är att patienter som tidigare behandlats med detta protokoll kan återbehandlas med detta protokoll 8 veckor eller mer efter den första behandlingen enligt detta protokoll.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare som behöver akut terapi på grund av tumörmassaeffekter eller ryggmärgskompression.
• Deltagarna får inte ha fått några anti-CD20- eller anti-CD19-antikroppsprodukter under de senaste 60 dagarna före CAR T-cellsinfusion.
• Deltagare som har aktiv hemolytisk anemi.
• HIV-positiva patienter.
• HTLV-positiva patienter
• Babesia nukleinsyra testade positivt
• West Nile virus nukleinsyra testade positivt
• Bekräftat positivt för T. Cruzi
• Snabb plasmaåtervinning (RPR) test positivt
• Deltagare med andra maligniteter utöver sin B-cellsmalignitet är inte kvalificerade om den andra maligniteten har krävt behandling (inklusive underhållsbehandling) under de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission. Det finns två undantag från detta kriterium: framgångsrikt behandlat icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
• För närvarande gravid (bekräftat med <=-HCG serum eller uringraviditetstest utfört vid screening) eller ammar.
• Aktiva okontrollerade systemiska infektioner (definierade som infektioner som orsakar feber inom 48 timmar efter datumet för planerad start av kemoterapi och infektioner som kräver intravenös antibiotika när intravenös antibiotika har administrerats under mindre än 72 timmar vid tidpunkten för kemoterapistart).
• Aktiva koagulationsrubbningar eller andra större okontrollerade medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, respiratoriska, endokrina, njur-, gastrointestinala, genitourinära eller immunsystem, historia av hjärtinfarkt, anamnes på ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer, aktiv hjärtarytmi är inte tillåten vid aktiva hjärtarytmier, löst förmaksflimmer som inte kräver aktuell behandling är tillåtet (antikoagulantia räknas som aktuell behandling), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom, aktiva autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit.
• Betydande neurologiska störningar som inte är helt och permanent lösta och som inte kräver aktuell behandling.
• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Tidigare allogen stamcellstransplantation
• Systemisk kortikosteroidterapi av någon dos högre än 5 mg/dag eller mer av prednison eller motsvarande är inte tillåten inom 14 dagar före den erforderliga leukaferesen eller påbörjandet av den konditionerande kemoterapiregimen. Kortikosteroidkrämer, salvor och ögondroppar är tillåtna.
• Deltagare på systemisk antikoagulantbehandling förutom aspirin.
• Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
• Aktiva centrala nervsystemet/hjärnmetastaser eller malignitet i cerebrospinalvätska.
• Checkpoint-hämmande läkemedel som pembrolizumab eller nivolumab eller andra antikroppar riktade mot PD-1 eller PDL-1 inom 180 dagar efter protokollregistrering. Detta beror på möjliga effekter som checkpoint-inhibitorterapi kan ha på patientens T-celler.