Forsøg med anti-CD19 og anti-CD20 bicistroniske kimære antigenreceptor-T-celler til behandling af B-celle maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:
• CD19- og eller CD20-ekspression er påkrævet. For alle lymfomtyper er berettigelseskriterier opfyldt, hvis der er ensartet ekspression af både CD19 og CD20. Berettigelseskriterier opfyldes også med ekspression af enten CD19 eller CD20. CD19- og/eller CD20-ekspression skal være ensartet. Ensartet CD19- eller CD20-ekspression er defineret ved CD19- og/eller CD20-antigenekspression på lymfomceller uden nogen tydelig lymfompopulation, der mangler antigenekspression. Antigenekspression kan vurderes ved enten immunhistokemi eller flowcytometri.
• Patologi bekræftede B-celle malignitet. Kun når utilstrækkeligt biopsimateriale er tilgængeligt til at tillade CD19- og CD20-ekspressionsvurdering på NIH, kan CD19- og/eller CD20-farvning udført på en anden institution anvendes.
• Der skal gå mindst 14 dage mellem tidspunktet for enhver tidligere systemisk behandling (inklusive kortikosteroider) og protokolkrævet leukaferese eller CAR T-celle-infusion.
• Der skal gå mindst tres dage fra behandling med antistoffer rettet mod CD19 eller CD20 og CAR T-celle-infusion.
• Der skal gå mindst 180 dage efter enhver tidligere CAR T-cellebehandling, men ellers er forudgående CAR T-celleterapi tilladt.
• Deltagere med DLBCL (herunder alle undertyper såsom primært mediastinalt B-celle lymfom og højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejring) skal have modtaget mindst to tidligere regimer, hvoraf mindst den ene skal have indeholdt doxorubicin og et anti-CD20 monoklonalt antistof.
• Follikulært lymfom-deltagere skal have modtaget mindst 2 tidligere regimer inklusive mindst 1 kur med kemoterapi og 1 kur med et anti-CD20 monoklonalt antistof.
• Burkitt lymfom deltagere skal have haft mindst 1 tidligere cytotoksisk kemoterapiholdig kur, der også indeholdt et anti-CD20 monoklonalt antistof.
• Alle deltagere med CLL eller lille lymfocytisk lymfom skal have haft mindst 1 tidligere behandlingslinje, og disse deltagere skal have haft progressiv CLL/SLL efter eksponering for ibrutinib eller en anden Bruton tyrosinkinasehæmmer og venetoclax.
• T-celle-rigt B-celle lymfom er kvalificeret, hvis det tidligere er behandlet med mindst 2 behandlingslinjer.
• Waldenstroms patienter med makroglobulinæmi/lymfoplasmacytisk lymfom er kvalificerede, hvis de tidligere er behandlet med mindst 2 regimer, herunder eksponering for et monoklonalt antistof, en bruton tyrosinkinasehæmmer og cytotoksisk kemoterapi.
• Deltagere med kappecellelymfom er kvalificerede efter at have modtaget en Bruton tyrosinkinase (BTK)-hæmmer, et anti-CD20 monoklonalt antistof og mindst et af følgende kemoterapilægemidler: cytarabin, bendamustin eller en anthracyclin.
• Andre B-cellelymfomtyper, herunder B-cellelymfom, der ikke kan klassificeres med træk mellem DLBCL og Hodgkin-lymfom (gråzone), som ikke er specifikt nævnt ovenfor, er tilladt, hvis deltageren har modtaget mindst 2 behandlingslinjer, hvoraf mindst 1 skal have indeholdt cellegift kemoterapi.
• Patienter med primær lymfom i centralnervesystemet er ikke kvalificerede.

Alle deltagere skal have målbar malignitet som defineret af mindst et af kriterierne nedenfor.

- Lymfom- eller leukæmimasser, der er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved CT-scanning er påkrævet for alle diagnoser undtagen CLL, medmindre der påvises knoglemarv eller blodpåvirkning med malignitet. Alle masser skal være mindre end eller lig med

10,0 cm i største diameter.

• For at en lymfommasse skal tælle som målbar malignitet, skal den have unormalt øget metabolisk aktivitet, når den vurderes ved positron emission tomografi (PET) scanning. Undtagelser fra denne regel er maligniteter, der ikke konsekvent viser øget metabolisk aktivitet på PET-scanninger såsom CLL/lille lymfocytisk lymfom.
• For CLL og lymfom med kun knoglemarv og/eller blodpåvirkning er ingen masse nødvendig, men hvis en masse ikke er til stede, skal knoglemarv og/eller blodmalignitet kunne påvises ved flowcytometri. Bemærk, at leukæmiceller skal udgøre 1 % eller mindre af perifere blodlymfocytter inden for 2 uger efter tidspunktet for protokoltilmelding til CLL-deltagere, for at CLL-deltagere er berettiget.

Andre inklusionskriterier:

• Over eller lig med 18 år og under eller lig med 75 år.
• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0-1.
• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer
• Blodpladetal større end eller lig med 50.000/mm^3 uden transfusionsstøtte
• Hæmoglobin større end 8,0 g/dl
• Serum ALT og ASAT mindre eller lig med 3 gange den øvre grænse for institutionel normal, medmindre leverinvolvering af malignitet er påvist. Hvis der påvises leverpåvirkning med malignitet, skal ALAT og ASAT være mindre end eller lig med 5 gange den øvre normalgrænse.
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dl
• Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl
• Rumluftens iltmætning på 92 % eller mere
• Deltagere med mulighed for at blive fødende eller mødre skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget protokolbehandlingen.
• En deltager med en negativ blod-PCR-test for hepatitis B DNA-test kan tilmeldes. Hvis hepatitis B DNA (PCR) testning ikke er tilgængelig, kan deltagere med et negativt hepatitis B overfladeantigen og negativt hepatitis B kerneantistof tilmeldes.
• Deltagerne skal testes for tilstedeværelsen af ​​hepatitis C-antigen ved PCR og være HCV RNA-negative for at være kvalificerede. Kun hvis Hepatitis C PCR-testning ikke er tilgængelig rettidigt, kan deltagere, der er Hepatitis C-antistof-negative, tilmeldes.
• Hjerteudstødningsfraktion på mere end eller lig med 50 % ved ekkokardiografi og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 4 uger efter behandlingsstart.
• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Deltagere, der enten tidligere er blevet behandlet med genetisk modificerede T-celler, herunder CAR T-celler af enhver specificitet, er potentielt kvalificerede, hvis der er gået mindst 180 dages barbering siden den forudgående infusion af genetisk modificerede T-celler. En undtagelse fra dette er, at patienter, der tidligere er behandlet efter denne protokol, kan genbehandles på denne protokol 8 uger eller mere efter den første behandling på denne protokol.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Deltagerne må ikke have modtaget anti-CD20 eller anti-CD19 antistofprodukter inden for de seneste 60 dage før CAR T-celle infusion.
• Deltagere, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• HIV-positive patienter.
• HTLV-positive patienter
• Babesia nukleinsyre test positiv
• West Nile virus nukleinsyre test positiv
• Bekræftet positivt for T. Cruzi
• Hurtig plasmagenvinding (RPR) test positiv
• Deltagere med anden malignitet ud over deres B-celle malignitet er ikke berettiget, hvis den anden malignitet har krævet behandling (inklusive vedligeholdelsesbehandling) inden for de seneste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er to undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• I øjeblikket gravid (bekræftet med <=-HCG serum eller uringraviditetstest udført ved screening) eller ammer.
• Aktive ukontrollerede systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber inden for 48 timer efter datoen for den planlagte protokolkemoterapistart og infektioner, der kræver intravenøs antibiotika, når intravenøse antibiotika er blevet administreret i mindre end 72 timer på tidspunktet for protokolkemoterapistart).
• Aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, nyre-, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, historie med myokardieinfarkt, historie med ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering, aktive hjertearytmier er ikke tilladt ved aktiv hjertearytmi ( løst atrieflimren, der ikke kræver aktuel behandling, er tilladt (antikoagulanter tæller som aktuel behandling), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdom, aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt.
• Betydelige neurologiske lidelser, der ikke er fuldstændigt og permanent løst og ikke kræver aktuel behandling.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Tidligere allogen stamcelletransplantation
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling af enhver dosis større end 5 mg/dag eller mere af prednison eller tilsvarende er ikke tilladt inden for 14 dage før den nødvendige leukaferese eller påbegyndelse af den konditionerende kemoterapi-kur. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
• Deltagere i systemisk antikoagulantbehandling undtagen aspirin.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Aktivt centralnervesystem/hjernemetastaser eller cerebrospinalvæske malignitet.
• Checkpoint-hæmmermedicin såsom pembrolizumab eller nivolumab eller andre antistoffer rettet mod PD-1 eller PDL-1 inden for 180 dage efter protokolregistrering. Dette er på grund af mulige virkninger, checkpoint-hæmmerterapi kan have på patientens T-celler.