Zkouška anti-CD19 a anti-CD20 bicistronických chimérických antigenních receptorových T buněk pro léčbu B-buněčných malignit

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Je vyžadována exprese CD19 nebo CD20. U všech typů lymfomů jsou kritéria způsobilosti splněna, pokud existuje jednotná exprese CD19 i CD20. Kritéria způsobilosti jsou také splněna s expresí buď CD19 nebo CD20. Exprese CD19 a/nebo CD20 musí být jednotná. Jednotná exprese CD19 nebo CD20 je definována expresí antigenu CD19 a/nebo CD20 na lymfomových buňkách bez zjevné populace lymfomu postrádající expresi antigenu. Exprese antigenu může být hodnocena buď imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií.
• Patologie potvrdila malignitu B-buněk. Pouze v případě, že není k dispozici dostatek bioptického materiálu umožňujícího hodnocení exprese CD19 a CD20 na NIH, lze použít barvení CD19 a/nebo CD20 provedené v jiné instituci.
• Mezi dobou jakékoli předchozí systémové léčby (včetně kortikosteroidů) a protokolem požadované leukaferézy nebo infuze T-buněk CAR musí uplynout alespoň 14 dní.
• Od terapie protilátkami zacílenými na CD19 nebo CD20 a infuzí CAR T-buněk musí uplynout alespoň šedesát dní.
• Po jakékoli předchozí terapii T-buňkami CAR musí uplynout alespoň 180 dní, ale jinak je předchozí terapie T-buňkami CAR povolena.
• Účastníci s DLBCL (včetně všech podtypů, jako je primární mediastinální B-buněčný lymfom a B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6) museli podstoupit alespoň dva předchozí režimy, z nichž alespoň jeden musel obsahovat doxorubicin a anti-CD20 monoklonální protilátka.
• Účastníci folikulárního lymfomu museli podstoupit alespoň 2 předchozí režimy, včetně alespoň 1 režimu s chemoterapií a 1 režimu s anti-CD20 monoklonální protilátkou.
• Účastníci Burkittova lymfomu museli mít alespoň 1 předchozí režim obsahující cytotoxickou chemoterapii, který také obsahoval monoklonální protilátku anti-CD20.
• Všichni účastníci s CLL nebo malým lymfocytárním lymfomem museli mít alespoň 1 předchozí linii léčby a tito účastníci museli mít progresivní CLL/SLL po expozici ibrutinibu nebo jinému inhibitoru tyrozinkinázy Bruton a venetoklaxu.
• B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky je vhodný, pokud byl dříve léčen alespoň 2 liniemi terapie.
• Pacienti s Waldenstromovou makroglobulinémií/lymfoplasmacytickým lymfomem jsou způsobilí, pokud byli dříve léčeni alespoň 2 režimy včetně expozice monoklonální protilátce, inhibitoru bruton tyrosinkinázy a cytotoxické chemoterapii.
• Účastníci s lymfomem z plášťových buněk jsou způsobilí po podání inhibitoru Bruton tyrozinkinázy (BTK), monoklonální protilátky anti-CD20 a alespoň jednoho z následujících chemoterapeutických léků: cytarabin, bendamustin nebo antracyklin.
• Jiné typy B-buněčného lymfomu, včetně B-buněčného lymfomu neklasifikovatelného se znaky mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem (šedá zóna), které nejsou výslovně uvedeny výše, jsou povoleny, pokud účastník absolvoval alespoň 2 linie terapie, z nichž alespoň 1 musel obsahovat cytotoxickou chemoterapii.
• Pacienti s primárním lymfomem centrálního nervového systému nejsou způsobilí.

Všichni účastníci musí mít měřitelnou malignitu definovanou alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

- Lymfomové nebo leukemické masy, které jsou měřitelné (minimálně 1,5 cm v největším průměru) pomocí CT vyšetření, jsou vyžadovány u všech diagnóz kromě CLL, pokud není detekováno postižení kostní dřeně nebo krve malignitou. Všechny hmotnosti musí být menší nebo rovné

10,0 cm v největším průměru.

• Aby se lymfomová masa mohla počítat jako měřitelná malignita, musí mít abnormálně zvýšenou metabolickou aktivitu při hodnocení pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). Výjimkou z tohoto pravidla jsou malignity, které trvale nevykazují zvýšenou metabolickou aktivitu na PET skenech, jako je CLL/small lymfocytární lymfom.
• U CLL a lymfomu s postižením pouze kostní dřeně a/nebo krve není nutná žádná hmota, ale pokud hmota není přítomna, musí být malignita kostní dřeně a/nebo krevní malignita detekovatelná průtokovou cytometrií. Aby byli účastníci CLL způsobilí, musí leukemické buňky tvořit 1 % nebo méně lymfocytů periferní krve do 2 týdnů od zápisu do protokolu u účastníků CLL.

Další kritéria zařazení:

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům a nižší nebo rovný 75 letům.
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0-1.
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů
• Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000/mm^3 bez transfuzní podpory
• Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl
• Sérové ​​ALT a AST nižší nebo rovné 3násobku horní hranice ústavní normy, pokud není prokázáno postižení jater malignitou. Pokud je detekováno postižení jater malignitou, ALT a AST musí být nižší nebo rovné 5násobku horní hranice normálu.
• Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl
• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl
• Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem 92 % nebo více
• Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotni praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po obdržení protokolární léčby.
• Může být zapsán účastník s negativním krevním PCR testem na hepatitidu B DNA test. Pokud není k dispozici testování DNA hepatitidy B (PCR), mohou být zařazeni účastníci s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní protilátkou proti hepatitidě B.
• Účastníci musí být testováni na přítomnost antigenu hepatitidy C pomocí PCR a být HCV RNA negativní, aby byli způsobilí. Pouze pokud není včas k dispozici PCR na hepatitidu C, mohou být zařazeni účastníci, kteří jsou negativní na protilátky proti hepatitidě C.
• Srdeční ejekční frakce větší nebo rovna 50 % podle echokardiografie a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem do 4 týdnů od zahájení léčby.
• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Účastníci, kteří byli buď dříve léčeni geneticky modifikovanými T-buňkami včetně CAR T-buněk jakékoli specificity, jsou potenciálně způsobilí, pokud od předchozí infuze geneticky modifikovaných T-buněk uplynulo alespoň 180 dní oholení. Výjimkou jsou pacienti dříve léčení tímto protokolem, kteří mohou být znovu léčeni tímto protokolem 8 týdnů nebo déle po první léčbě podle tohoto protokolu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Účastníci nesměli během posledních 60 dnů před infuzí T-buněk CAR dostat žádné protilátky anti-CD20 nebo anti-CD19.
• Účastníci, kteří mají aktivní hemolytickou anémii.
• HIV pozitivní pacienti.
• HTLV-pozitivní pacienti
• Babesia test na nukleovou kyselinu pozitivní
• Test nukleové kyseliny viru West Nile pozitivní
• Potvrzeno pozitivně pro T. Cruzi
• Test rychlého obnovení plazmy (RPR) pozitivní
• Účastníci s druhými malignitami kromě jejich B-buněčné malignity nejsou způsobilí, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu (včetně udržovací terapie) během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• V současné době těhotná (potvrzeno těhotenským testem <=-HCG v séru nebo moči provedeným při screeningu) nebo kojící.
• Aktivní nekontrolované systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky do 48 hodin od data plánovaného zahájení protokolární chemoterapie a infekce vyžadující intravenózní antibiotika, pokud byla intravenózní antibiotika podávána po dobu kratší než 72 hodin v době zahájení protokolární chemoterapie).
• Aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního, endokrinního, renálního, gastrointestinálního, urogenitálního nebo imunitního systému, anamnéza infarktu myokardu, anamnéza komorové tachykardie nebo ventrikulární fibrilace, aktivní srdeční arytmie (aktivní fibrilace síní není povolena, je povolena vyřešená fibrilace síní nevyžadující současnou léčbu (antikoagulancia se počítají jako současná léčba), aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc, aktivní autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida.
• Významné neurologické poruchy, které nejsou zcela a trvale vyřešeny a nevyžadují současnou léčbu.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Systémová terapie kortikosteroidy v jakékoli dávce vyšší než 5 mg/den nebo více prednisonu nebo ekvivalentu není povolena během 14 dnů před požadovanou leukaferézou nebo před zahájením režimu kondicionační chemoterapie. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
• Účastníci na systémové antikoagulační léčbě kromě aspirinu.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému/mozku nebo malignita mozkomíšního moku.
• Inhibitory kontrolních bodů, jako je pembrolizumab nebo nivolumab nebo jiné protilátky zacílené na PD-1 nebo PDL-1 do 180 dnů od zařazení do protokolu. Je to z důvodu možných účinků, které by mohla mít terapie inhibitorem kontrolních bodů na pacientovy T-buňky.