Ensaio de Células T Receptoras de Antígenos Quiméricos Bicistrônicos Anti-CD19 e Anti-CD20 para o Tratamento de Malignidades de Células B

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• A expressão de CD19 e/ou CD20 é necessária. Para todos os tipos de linfoma, os critérios de elegibilidade são atendidos se houver expressão uniforme de CD19 e CD20. Os critérios de elegibilidade também são atendidos com a expressão de CD19 ou CD20. A expressão de CD19 e/ou CD20 deve ser uniforme. A expressão uniforme de CD19 ou CD20 é definida pela expressão do antígeno CD19 e/ou CD20 em células de linfoma sem população de linfoma óbvia sem expressão de antígeno. A expressão do antígeno pode ser avaliada por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.
• Patologia confirmou malignidade de células B. Somente quando houver material de biópsia insuficiente para permitir a avaliação da expressão de CD19 e CD20 no NIH, a coloração de CD19 e/ou CD20 realizada em outra instituição pode ser usada.
• Pelo menos 14 dias devem decorrer entre o tempo de qualquer tratamento sistêmico anterior (incluindo corticosteróides) e a leucaférese exigida pelo protocolo ou a infusão de células CAR T.
• Pelo menos sessenta dias devem decorrer da terapia com anticorpos direcionados a CD19 ou CD20 e infusão de células CAR T.
• Pelo menos 180 dias devem decorrer após qualquer terapia anterior com células CAR T, mas, caso contrário, a terapia anterior com células CAR T é permitida.
• Participantes com DLBCL (incluindo todos os subtipos, como linfoma mediastinal primário de células B e linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 e/ou BCL6) devem ter recebido pelo menos dois regimes anteriores, pelo menos um dos quais deve conter doxorrubicina e um anticorpo monoclonal anti-CD20.
• Os participantes com linfoma folicular devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores, incluindo pelo menos 1 regime com quimioterapia e 1 regime com um anticorpo monoclonal anti-CD20.
• Os participantes com linfoma de Burkitt devem ter feito pelo menos 1 regime anterior contendo quimioterapia citotóxica que também continha um anticorpo monoclonal anti-CD20.
• Todos os participantes com LLC ou linfoma linfocítico pequeno devem ter tido pelo menos uma linha anterior de tratamento, e esses participantes devem ter tido LLC/SLL progressivo após exposição a ibrutinibe ou outro inibidor de tirosina quinase Bruton e venetoclax.
• O linfoma de células B rico em células T é elegível se tratado anteriormente com pelo menos 2 linhas de terapia.
• Os pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom/linfoplasmocítico são elegíveis se previamente tratados com pelo menos 2 regimes, incluindo exposição a um anticorpo monoclonal, um inibidor de tirosina quinase bruton e quimioterapia citotóxica.
• Os participantes com linfoma de células do manto são elegíveis após receberem um inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK), um anticorpo monoclonal anti-CD20 e pelo menos um dos seguintes medicamentos quimioterápicos: citarabina, bendamustina ou uma antraciclina.
• Outros tipos de linfoma de células B, incluindo linfoma de células B inclassificável com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin (zona cinza), que não são especificamente mencionados acima, são permitidos se o participante tiver recebido pelo menos 2 linhas de terapia, pelo menos 1 das quais deve conter quimioterapia citotóxica.
• Pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central não são elegíveis.

Todos os participantes devem ter malignidade mensurável, conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

- Massas de linfoma ou leucemia mensuráveis ​​(mínimo de 1,5 cm no maior diâmetro) por tomografia computadorizada são necessárias para todos os diagnósticos, exceto LLC, a menos que seja detectado envolvimento de medula óssea ou sangue com malignidade. Todas as massas devem ser menores ou iguais a

10,0 cm no maior diâmetro.

• Para que uma massa de linfoma seja considerada uma malignidade mensurável, ela deve ter atividade metabólica aumentada anormalmente quando avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET). Exceções a esta regra são malignidades que não exibem consistentemente atividade metabólica aumentada em exames de PET, como LLC/linfoma linfocítico pequeno.
• Para LLC e linfoma com envolvimento apenas da medula óssea e/ou sangue, nenhuma massa é necessária, mas se uma massa não estiver presente, a malignidade da medula óssea e/ou sangue deve ser detectável por citometria de fluxo. Observe que as células de leucemia devem constituir 1% ou menos dos linfócitos do sangue periférico dentro de 2 semanas a partir do momento da inscrição no protocolo em participantes com LLC para que os participantes com LLC sejam elegíveis.

Outros critérios de inclusão:

• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 75 anos.
• Estado de desempenho clínico de ECOG 0-1.
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm^3 sem suporte transfusional
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl
• ALT e AST séricas menores ou iguais a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que seja demonstrado envolvimento hepático por malignidade. Se for detectado envolvimento hepático com malignidade, ALT e AST devem ser menores ou iguais a 5 vezes o limite superior do normal.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dl
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl
• Saturação de oxigênio no ar ambiente de 92% ou mais
• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro meses após receber o protocolo de tratamento.
• Um participante com um teste de PCR de sangue negativo para teste de DNA de hepatite B pode ser inscrito. Se o teste de DNA (PCR) da hepatite B não estiver disponível, os participantes com antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo nuclear de hepatite B negativo podem ser inscritos.
• Os participantes devem ser testados para a presença de antígeno de hepatite C por PCR e ser HCV RNA negativo para serem elegíveis. Somente se o teste de PCR para Hepatite C não estiver disponível em tempo hábil, os participantes que são negativos para anticorpos contra Hepatite C podem ser inscritos.
• Fração de ejeção cardíaca maior ou igual a 50% por ecocardiografia e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado por ecocardiograma dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito.
• Os participantes que foram previamente tratados com células T geneticamente modificadas, incluindo células CAR T de qualquer especificidade, são potencialmente elegíveis se pelo menos 180 dias decorridos desde a infusão anterior de células T geneticamente modificadas. Uma exceção a isso é que os pacientes previamente tratados neste protocolo podem ser tratados novamente neste protocolo 8 semanas ou mais após o primeiro tratamento neste protocolo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Os participantes não devem ter recebido nenhum produto de anticorpo anti-CD20 ou anti-CD19 nos últimos 60 dias antes da infusão de células CAR T.
• Participantes com anemia hemolítica ativa.
• pacientes HIV positivos.
• Pacientes HTLV-positivos
• Babesia teste de ácido nucleico positivo
• Teste de ácido nucleico do vírus do Nilo Ocidental positivo
• Confirmado positivo para T. cruzi
• Teste de recuperação rápida de plasma (RPR) positivo
• Os participantes com segunda malignidade além da malignidade de células B não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento (incluindo terapia de manutenção) nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. Existem duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular da pele.
• Atualmente grávida (confirmada com <=-HCG soro ou teste de gravidez na urina realizado na triagem) ou amamentando.
• Infecções sistêmicas ativas não controladas (definidas como infecções que causam febre dentro de 48 horas a partir da data planejada do início do protocolo de quimioterapia e infecções que requerem antibióticos intravenosos quando os antibióticos intravenosos foram administrados por menos de 72 horas no momento do início do protocolo de quimioterapia).
• Distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas importantes não controladas do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou imunológico, história de infarto do miocárdio, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, arritmias cardíacas ativas (fibrilação atrial ativa não é permitida, fibrilação atrial resolvida que não requer tratamento atual é permitida (anticoagulantes contam como tratamento atual), doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa, doenças autoimunes ativas, como artrite reumatoide.
• Distúrbios neurológicos significativos que não são completa e permanentemente resolvidos e não requerem tratamento atual.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• A terapia corticosteróide sistêmica de qualquer dose maior que 5 mg/dia ou mais de prednisona ou equivalente não é permitida dentro de 14 dias antes da leucaférese necessária ou do início do regime de quimioterapia condicionante. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
• Participantes em terapia anticoagulante sistêmica, exceto aspirina.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Metástases ativas do sistema nervoso central/cérebro ou malignidade do líquido cefalorraquidiano.
• Drogas inibidoras de checkpoint, como pembrolizumabe ou nivolumabe ou outros anticorpos direcionados a PD-1 ou PDL-1, dentro de 180 dias após a inscrição no protocolo. Isso ocorre devido aos possíveis efeitos que a terapia com inibidores de checkpoint poderia ter nas células T do paciente.