Próba bicistronowych chimerycznych komórek T receptora antygenu anty-CD19 i anty-CD20 w leczeniu nowotworów z komórek B

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Wymagana jest ekspresja CD19 i/lub CD20. W przypadku wszystkich typów chłoniaków kryteria kwalifikacji są spełnione, jeśli występuje jednolita ekspresja zarówno CD19, jak i CD20. Kryteria kwalifikowalności są również spełnione z ekspresją CD19 lub CD20. Ekspresja CD19 i/lub CD20 musi być jednolita. Jednolita ekspresja CD19 lub CD20 jest zdefiniowana przez ekspresję antygenu CD19 i/lub CD20 na komórkach chłoniaka bez wyraźnej populacji chłoniaka pozbawionej ekspresji antygenu. Ekspresję antygenu można ocenić za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej.
• Patologia potwierdziła złośliwość komórek B. Tylko wtedy, gdy dostępny jest niewystarczający materiał biopsyjny, aby umożliwić ocenę ekspresji CD19 i CD20 w PZH, można zastosować barwienie CD19 i/lub CD20 wykonane w innej placówce.
• Pomiędzy jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym (w tym kortykosteroidami) a wymaganą protokołem leukaferezą lub infuzją limfocytów CAR musi upłynąć co najmniej 14 dni.
• Od terapii przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD19 lub CD20 i infuzji limfocytów T CAR musi upłynąć co najmniej sześćdziesiąt dni.
• Co najmniej 180 dni musi upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii komórkami T CAR, ale poza tym dopuszczalna jest wcześniejsza terapia komórkami T CAR.
• Uczestnicy z DLBCL (w tym wszystkimi podtypami, takimi jak pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B i chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją MYC i BCL2 i/lub BCL6) musieli wcześniej otrzymać co najmniej dwa schematy leczenia, z których co najmniej jeden musiał zawierać doksorubicynę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20.
• Pacjenci z chłoniakiem grudkowym musieli otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy, w tym co najmniej 1 schemat z chemioterapią i 1 schemat z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20.
• Pacjenci z chłoniakiem Burkitta musieli wcześniej przejść co najmniej 1 schemat chemioterapii cytotoksycznej, który również zawierał przeciwciało monoklonalne anty-CD20.
• Wszyscy uczestnicy z PBL lub chłoniakiem z małych limfocytów musieli przejść co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia, a uczestnicy ci musieli mieć postępującą PBL/SLL po ekspozycji na ibrutynib lub inny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona i wenetoklaks.
• Chłoniak z limfocytów B bogaty w T-komórki kwalifikuje się, jeśli wcześniej był leczony co najmniej 2 liniami terapii.
• Pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma/chłoniakiem limfoplazmatycznym kwalifikują się, jeśli wcześniej byli leczeni co najmniej 2 schematami obejmującymi ekspozycję na przeciwciało monoklonalne, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona i chemioterapię cytotoksyczną.
• Uczestnicy z chłoniakiem z komórek płaszcza kwalifikują się po otrzymaniu inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 i co najmniej jednego z następujących leków do chemioterapii: cytarabiny, bendamustyny ​​lub antracykliny.
• Inne typy chłoniaków z komórek B, w tym niesklasyfikowany chłoniak z komórek B z cechami pośrednimi między DLBCL a chłoniakiem Hodgkina (szara strefa), które nie zostały szczegółowo wymienione powyżej, są dozwolone, jeśli uczestnik otrzymał co najmniej 2 linie leczenia, z których co najmniej 1 musiało zawierać chemioterapię cytotoksyczną.
• Pacjenci z pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego nie kwalifikują się.

Wszyscy uczestnicy muszą mieć mierzalną złośliwość zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów.

- Masy chłoniaka lub białaczki, które są mierzalne (minimum 1,5 cm w największej średnicy) za pomocą tomografii komputerowej są wymagane do wszystkich rozpoznań z wyjątkiem CLL, chyba że wykryto nacieki szpiku kostnego lub krwi z nowotworem złośliwym. Wszystkie masy muszą być mniejsze lub równe

10,0 cm w największej średnicy.

• Aby masa chłoniaka została uznana za mierzalną złośliwość, musi wykazywać nieprawidłowo zwiększoną aktywność metaboliczną ocenianą za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET). Wyjątkiem od tej reguły są nowotwory złośliwe, które nie wykazują konsekwentnie zwiększonej aktywności metabolicznej na skanach PET, takie jak CLL/chłoniak z małych limfocytów.
• W przypadku PBL i chłoniaka z zajęciem tylko szpiku kostnego i/lub krwi nie jest konieczne badanie masy, ale jeśli masa nie występuje, nowotwór szpiku kostnego i/lub krwi musi być wykrywalny za pomocą cytometrii przepływowej. Należy pamiętać, że komórki białaczkowe muszą stanowić 1% lub mniej limfocytów krwi obwodowej w ciągu 2 tygodni od czasu włączenia do protokołu uczestników CLL, aby uczestnicy CLL zostali zakwalifikowani.

Inne kryteria włączenia:

• Większy lub równy 18 lat i mniejszy lub równy 75 lat.
• Stan sprawności klinicznej ECOG 0-1.
• Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm^3 bez wspomagania filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu
• Liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/mm^3 bez wsparcia transfuzji
• Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl
• AlAT i AspAT w surowicy są mniejsze lub równe 3-krotności górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce, chyba że wykazano zajęcie wątroby przez nowotwór. W przypadku wykrycia zajęcia wątroby z nowotworem, ALT i AST muszą być mniejsze lub równe 5-krotności górnej granicy normy.
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 mg/dl
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl
• Nasycenie powietrza w pomieszczeniu 92% lub więcej
• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub ojcowie muszą być chętni do stosowania kontroli urodzeń od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po otrzymaniu protokołu leczenia.
• Uczestnik z ujemnym wynikiem testu PCR krwi na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B może zostać zapisany. Jeśli badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) nie jest dostępne, można zarejestrować uczestników z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym wynikiem przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.
• Aby się zakwalifikować, uczestnicy muszą przejść test PCR na obecność antygenu zapalenia wątroby typu C i mieć ujemny wynik testu na obecność RNA HCV. Tylko wtedy, gdy test PCR na zapalenie wątroby typu C nie jest dostępny w odpowiednim czasie, uczestnicy, którzy nie mają przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, mogą zostać zapisani.
• Frakcja wyrzutowa serca większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym i brak cech istotnego hemodynamicznie wysięku osierdziowego, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T, w tym komórkami T CAR o dowolnej specyficzności, potencjalnie kwalifikują się, jeśli upłynęło co najmniej 180 dni golenia od poprzedniej infuzji genetycznie zmodyfikowanych komórek T. Wyjątkiem są pacjenci wcześniej leczeni według tego protokołu, którzy mogą być ponownie leczeni według tego protokołu 8 tygodni lub dłużej po pierwszym leczeniu według tego protokołu.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy wymagający pilnej terapii z powodu masy guza lub ucisku na rdzeń kręgowy.
• Uczestnicy nie mogli otrzymywać żadnych przeciwciał anty-CD20 ani anty-CD19 w ciągu ostatnich 60 dni przed infuzją komórek T CAR.
• Uczestnicy z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV.
• Pacjenci HTLV-dodatni
• Test kwasu nukleinowego Babesia pozytywny
• Pozytywny wynik testu kwasu nukleinowego wirusa Zachodniego Nilu
• Potwierdzony pozytywny dla T. Cruzi
• Pozytywny wynik testu szybkiego odzyskiwania osocza (RPR).
• Uczestnicy z drugim nowotworem złośliwym oprócz nowotworu z komórek B nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia (w tym leczenia podtrzymującego) w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Istnieją dwa wyjątki od tego kryterium: pomyślnie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów.
• Obecnie ciąża (potwierdzona testem ciążowym <=-HCG w surowicy lub moczu wykonanym podczas badania przesiewowego) lub karmienie piersią.
• Czynne niekontrolowane zakażenia ogólnoustrojowe (zdefiniowane jako zakażenia powodujące gorączkę w ciągu 48 godzin od daty rozpoczęcia planowanej chemioterapii według protokołu oraz zakażenia wymagające dożylnego podania antybiotyków, jeśli antybiotyki dożylne były podawane krócej niż 72 godziny w momencie rozpoczęcia chemioterapii według protokołu).
• czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, endokrynologicznego, nerek, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego lub odpornościowego, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w wywiadzie, czynne zaburzenia rytmu serca (aktywne migotanie przedsionków jest niedozwolone, dopuszczalne jest ustąpienie migotania przedsionków niewymagające bieżącego leczenia (antykoagulanty zalicza się do aktualnego leczenia), czynna obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc, czynne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
• Znaczące zaburzenia neurologiczne, które nie są całkowicie i trwale rozwiązane i nie wymagają bieżącego leczenia.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Ogólnoustrojowa terapia sterydami kortykosteroidowymi w jakiejkolwiek dawce większej niż 5 mg/dobę lub większej prednizonu lub równoważnej dawki nie jest dozwolona na 14 dni przed wymaganą leukaferezą lub rozpoczęciem schematu chemioterapii kondycjonującej. Dozwolone są kremy kortykosteroidowe, maści i krople do oczu.
• Uczestnicy ogólnoustrojowej terapii przeciwzakrzepowej z wyjątkiem aspiryny.
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego/mózgu lub nowotwór złośliwy płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Leki będące inhibitorami punktów kontrolnych, takie jak pembrolizumab lub niwolumab lub inne przeciwciała ukierunkowane na PD-1 lub PDL-1 w ciągu 180 dni od włączenia do protokołu. Wynika to z możliwego wpływu terapii inhibitorami punktów kontrolnych na limfocyty T pacjenta.