Essai de cellules T réceptrices antigéniques chimériques bicistroniques anti-CD19 et anti-CD20 pour le traitement des tumeurs malignes à cellules B

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• L'expression CD19 et/ou CD20 est requise. Pour tous les types de lymphomes, les critères d'éligibilité sont remplis s'il existe une expression uniforme de CD19 et de CD20. Les critères d'éligibilité sont également satisfaits avec l'expression de CD19 ou de CD20. L'expression CD19 et/ou CD20 doit être uniforme . L'expression uniforme de CD19 ou CD20 est définie par l'expression de l'antigène CD19 et/ou CD20 sur des cellules de lymphome sans population manifeste de lymphome dépourvue d'expression d'antigène. L'expression de l'antigène peut être évaluée par immunohistochimie ou cytométrie en flux.
• La pathologie a confirmé la malignité des lymphocytes B. Ce n'est que lorsqu'un matériel de biopsie insuffisant est disponible pour permettre l'évaluation de l'expression de CD19 et de CD20 au NIH que la coloration de CD19 et/ou de CD20 effectuée dans un autre établissement peut être utilisée.
• Au moins 14 jours doivent s'écouler entre le moment de tout traitement systémique antérieur (y compris les corticostéroïdes) et la leucaphérèse requise par le protocole ou la perfusion de cellules CAR T.
• Au moins soixante jours doivent s'écouler entre le traitement par des anticorps ciblant CD19 ou CD20 et la perfusion de lymphocytes CAR T.
• Au moins 180 jours doivent s'écouler après tout traitement antérieur par CAR T-cell, mais sinon, un traitement antérieur par CAR T-cell est autorisé.
• Les participants atteints de DLBCL (y compris tous les sous-types tels que le lymphome médiastinal primitif à cellules B et le lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6) doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs dont au moins un doit contenir de la doxorubicine et un anticorps monoclonal anti-CD20.
• Les participants au lymphome folliculaire doivent avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs, dont au moins 1 régime avec chimiothérapie et 1 régime avec un anticorps monoclonal anti-CD20.
• Les participants au lymphome de Burkitt doivent avoir eu au moins 1 traitement antérieur contenant une chimiothérapie cytotoxique contenant également un anticorps monoclonal anti-CD20.
• Tous les participants atteints de LLC ou de petit lymphome lymphocytaire doivent avoir eu au moins une ligne de traitement antérieure, et ces participants doivent avoir eu une LLC/LL progressive après une exposition à l'ibrutinib ou à un autre inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton et au vénétoclax.
• Le lymphome à cellules B riche en cellules T est éligible s'il a déjà été traité avec au moins 2 lignes de traitement.
• Les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström/lymphome lymphoplasmocytaire sont éligibles s'ils ont déjà été traités avec au moins 2 régimes comprenant une exposition à un anticorps monoclonal, un inhibiteur de la tyrosine kinase Bruton et une chimiothérapie cytotoxique.
• Les participants atteints d'un lymphome à cellules du manteau sont éligibles après avoir reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), un anticorps monoclonal anti-CD20 et au moins l'un des agents chimiothérapeutiques suivants : la cytarabine, la bendamustine ou une anthracycline.
• D'autres types de lymphomes à cellules B, y compris le lymphome à cellules B inclassable avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin (zone grise), qui ne sont pas spécifiquement mentionnés ci-dessus sont autorisés si le participant a reçu au moins 2 lignes de thérapie dont au moins 1 doit avoir contenu une chimiothérapie cytotoxique.
• Les patients atteints d'un lymphome primitif du système nerveux central ne sont pas éligibles.

Tous les participants doivent avoir une malignité mesurable telle que définie par au moins un des critères ci-dessous.

- Des masses de lymphome ou de leucémie mesurables (minimum 1,5 cm de plus grand diamètre) par tomodensitométrie sont requises pour tous les diagnostics sauf LLC, sauf si une atteinte de la moelle osseuse ou du sang avec une malignité est détectée. Toutes les masses doivent être inférieures ou égales à

10,0 cm dans le plus grand diamètre.

• Pour qu'une masse de lymphome compte comme malignité mesurable, elle doit avoir une activité métabolique anormalement accrue lorsqu'elle est évaluée par tomographie par émission de positrons (TEP). Les exceptions à cette règle sont les tumeurs malignes qui n'affichent pas systématiquement une activité métabolique accrue sur les TEP, telles que la LLC/lymphome lymphocytaire des petits.
• Pour la LLC et le lymphome avec atteinte uniquement de la moelle osseuse et/ou du sang, aucune masse n'est nécessaire, mais si une masse n'est pas présente, une malignité de la moelle osseuse et/ou du sang doit être détectable par cytométrie en flux. Notez que les cellules leucémiques doivent représenter 1 % ou moins des lymphocytes du sang périphérique dans les 2 semaines suivant l'inscription au protocole chez les participants LLC pour que les participants LLC soient éligibles.

Autres critères d'inclusion :

• Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 75 ans.
• Statut de performance clinique de l'ECOG 0-1.
• Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim ou d'autres facteurs de croissance
• Numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000/mm^3 sans soutien transfusionnel
• Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl
• ALT et AST sériques inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle à moins qu'une atteinte hépatique par une malignité ne soit démontrée. Si une atteinte hépatique avec malignité est détectée, ALT et AST doivent être inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dl
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl
• Saturation en oxygène de l'air ambiant de 92 % ou plus
• Les participants en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après avoir reçu le traitement du protocole.
• Un participant avec un test PCR sanguin négatif pour le test ADN de l'hépatite B peut être inscrit. Si le test ADN de l'hépatite B (PCR) n'est pas disponible, les participants avec un antigène de surface de l'hépatite B négatif et un anticorps de base de l'hépatite B négatif peuvent être inscrits.
• Les participants doivent être testés pour la présence de l'antigène de l'hépatite C par PCR et être négatifs pour l'ARN du VHC afin d'être éligibles. Ce n'est que si le test PCR de l'hépatite C n'est pas disponible en temps opportun que les participants dont les anticorps anti-hépatite C sont négatifs peuvent être inscrits.
• Fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à 50 % par échocardiographie et aucun signe d'épanchement péricardique significatif sur le plan hémodynamique, tel que déterminé par un échocardiogramme dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
• Les participants doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un consentement éclairé écrit.
• Les participants qui ont déjà été traités avec des lymphocytes T génétiquement modifiés, y compris des lymphocytes T CAR de toute spécificité, sont potentiellement éligibles si au moins 180 jours se sont écoulés depuis la perfusion précédente de lymphocytes T génétiquement modifiés. Une exception à cela est que les patients précédemment traités sur ce protocole peuvent être retraités sur ce protocole 8 semaines ou plus après le premier traitement sur ce protocole.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants nécessitant un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale ou d'une compression de la moelle épinière.
• Les participants ne doivent avoir reçu aucun produit d'anticorps anti-CD20 ou anti-CD19 au cours des 60 derniers jours précédant la perfusion de cellules CAR T.
• Participants qui ont une anémie hémolytique active.
• patients séropositifs.
• Patients HTLV positifs
• Test d'acide nucléique de Babesia positif
• Test d'acide nucléique du virus du Nil occidental positif
• Confirmé positif pour T. Cruzi
• Test de récupération plasmatique rapide (RPR) positif
• Les participants atteints d'une seconde tumeur maligne en plus de leur tumeur maligne à cellules B ne sont pas éligibles si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement (y compris un traitement d'entretien) au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Il existe deux exceptions à ce critère : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané non métastatique traité avec succès.
• Actuellement enceinte (confirmée par un test de grossesse <=-HCG sérique ou urinaire effectué lors du dépistage) ou allaitante.
• Infections systémiques actives non contrôlées (définies comme des infections provoquant des fièvres dans les 48 heures suivant la date prévue du début de la chimiothérapie protocolaire et des infections nécessitant des antibiotiques intraveineux lorsque les antibiotiques intraveineux ont été administrés pendant moins de 72 heures au moment du début de la chimiothérapie protocolaire).
• Troubles actifs de la coagulation ou autres maladies médicales majeures non contrôlées du système cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire ou immunitaire, antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire, arythmies cardiaques actives (la fibrillation auriculaire active n'est pas autorisée, une fibrillation auriculaire résolue ne nécessitant pas de traitement en cours est autorisée (les anticoagulants comptent comme traitement en cours), une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive active, des maladies auto-immunes actives telles que la polyarthrite rhumatoïde.
• Troubles neurologiques importants qui ne sont pas complètement et définitivement résolus et ne nécessitent pas de traitement actuel.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• Avant une allogreffe de cellules souches
• La corticothérapie systémique à base de stéroïdes à toute dose supérieure à 5 mg/jour ou plus de prednisone ou d'un équivalent n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la leucaphérèse requise ou le début du schéma de chimiothérapie de conditionnement. Les crèmes, pommades et collyres à base de corticostéroïdes sont autorisés.
• Participants sous traitement anticoagulant systémique à l'exception de l'aspirine.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• Système nerveux central actif/métastases cérébrales ou malignité du liquide céphalo-rachidien.
• Médicaments inhibiteurs de point de contrôle tels que pembrolizumab ou nivolumab ou d'autres anticorps ciblant PD-1 ou PDL-1 dans les 180 jours suivant l'inscription au protocole. Cela est dû aux effets possibles que le traitement par inhibiteur de point de contrôle pourrait avoir sur les lymphocytes T du patient.