Versuch mit Anti-CD19- und Anti-CD20-bicistronischen chimären Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• CD19- und/oder CD20-Expression ist erforderlich. Für alle Lymphomtypen sind die Eignungskriterien erfüllt, wenn sowohl CD19 als auch CD20 einheitlich exprimiert werden. Die Eignungskriterien werden auch mit der Expression von entweder CD19 oder CD20 erfüllt. Die CD19- und/oder CD20-Expression muss einheitlich sein. Die einheitliche CD19- oder CD20-Expression wird durch die CD19- und/oder CD20-Antigenexpression auf Lymphomzellen ohne offensichtliche Lymphompopulation ohne Antigenexpression definiert. Die Antigenexpression kann entweder durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie beurteilt werden.
• Die Pathologie bestätigte B-Zell-Malignität. Nur wenn nicht genügend Biopsiematerial zur Verfügung steht, um die CD19- und CD20-Expression im NIH beurteilen zu können, kann die CD19- und/oder CD20-Färbung an einer anderen Institution durchgeführt werden.
• Zwischen dem Zeitpunkt einer vorherigen systemischen Behandlung (einschließlich Kortikosteroiden) und der laut Protokoll erforderlichen Leukapherese oder CAR-T-Zell-Infusion müssen mindestens 14 Tage vergehen.
• Nach der Therapie mit Antikörpern gegen CD19 oder CD20 und der Infusion von CAR-T-Zellen müssen mindestens 60 Tage vergehen.
• Nach einer vorangegangenen CAR-T-Zelltherapie müssen mindestens 180 Tage vergangen sein, ansonsten ist eine vorangegangene CAR-T-Zelltherapie erlaubt.
• Teilnehmer mit DLBCL (einschließlich aller Subtypen wie primäres mediastinales B-Zell-Lymphom und hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung) müssen mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, von denen mindestens eine Doxorubicin enthalten haben muss und ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper.
• Teilnehmer an follikulärem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, darunter mindestens 1 Therapie mit Chemotherapie und 1 Therapie mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper.
• Burkitt-Lymphom-Teilnehmer müssen mindestens 1 vorheriges zytotoxisches Chemotherapie-haltiges Regime erhalten haben, das auch einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper enthielt.
• Alle Teilnehmer mit CLL oder kleinem lymphozytischem Lymphom müssen mindestens 1 vorherige Behandlungslinie erhalten haben, und diese Teilnehmer müssen eine progressive CLL/SLL nach Exposition gegenüber Ibrutinib oder einem anderen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor und Venetoclax gehabt haben.
• T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom ist geeignet, wenn es zuvor mit mindestens 2 Therapielinien behandelt wurde.
• Waldenstrom-Patienten mit Makroglobulinämie/lymphoplasmatischem Lymphom sind geeignet, wenn sie zuvor mit mindestens 2 Behandlungsschemata behandelt wurden, darunter die Exposition gegenüber einem monoklonalen Antikörper, einem Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer und einer zytotoxischen Chemotherapie.
• Teilnehmer mit Mantelzell-Lymphom sind teilnahmeberechtigt, nachdem sie einen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und mindestens eines der folgenden Chemotherapeutika erhalten haben: Cytarabin, Bendamustin oder ein Anthracyclin.
• Andere B-Zell-Lymphomtypen, einschließlich nicht klassifizierbares B-Zell-Lymphom mit Merkmalen zwischen DLBCL und Hodgkin-Lymphom (Grauzone), die oben nicht ausdrücklich erwähnt werden, sind zulässig, wenn der Teilnehmer mindestens 2 Therapielinien erhalten hat, davon mindestens 1 muss eine zytotoxische Chemotherapie enthalten haben.
• Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems sind nicht förderfähig.

Alle Teilnehmer müssen eine messbare Malignität aufweisen, wie sie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert ist.

- Lymphom- oder Leukämiemassen, die per CT-Scan messbar sind (mindestens 1,5 cm im größten Durchmesser), sind für alle Diagnosen außer CLL erforderlich, es sei denn, Knochenmark oder Blutbeteiligung mit Malignität wird festgestellt. Alle Massen müssen kleiner oder gleich sein

10,0 cm im größten Durchmesser.

• Damit eine Lymphommasse als messbare Malignität gilt, muss sie eine abnormal erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen, wenn sie durch einen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan beurteilt wird. Ausnahmen von dieser Regel sind Malignome, die bei PET-Scans nicht durchgehend eine erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen, wie z. B. CLL/kleines lymphozytisches Lymphom.
• Bei CLL und Lymphom mit nur Knochenmark- und/oder Blutbeteiligung ist keine Raumforderung erforderlich, aber wenn keine Raumforderung vorhanden ist, müssen Knochenmark- und/oder Blutmalignome durch Durchflusszytometrie nachweisbar sein. Beachten Sie, dass Leukämiezellen 1 % oder weniger der peripheren Blutlymphozyten innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme in das Protokoll bei CLL-Teilnehmern ausmachen müssen, damit CLL-Teilnehmer in Frage kommen.

Weitere Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre und kleiner oder gleich 75 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0-1.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000/mm^3 ohne Transfusionsunterstützung
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl
• Serum-ALT und AST kleiner oder gleich dem 3-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwerts, es sei denn, es wird eine Leberbeteiligung durch Malignität nachgewiesen. Wenn eine bösartige Leberbeteiligung festgestellt wird, müssen ALT und AST kleiner oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze sein.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl
• Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr
• Teilnehmer im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt der Protokollbehandlung Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Ein Teilnehmer mit einem negativen Blut-PCR-Test für den Hepatitis-B-DNA-Test kann eingeschrieben werden. Wenn kein Hepatitis-B-DNA-Test (PCR) verfügbar ist, können Teilnehmer mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgenommen werden.
• Die Teilnehmer müssen per PCR auf das Vorhandensein von Hepatitis-C-Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein, um teilnahmeberechtigt zu sein. Nur wenn Hepatitis-C-PCR-Tests nicht zeitnah verfügbar sind, können Teilnehmer, die Hepatitis-C-Antikörper-negativ sind, aufgenommen werden.
• Herzauswurffraktion größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, festgestellt durch ein Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Teilnehmer, die entweder zuvor mit genetisch veränderten T-Zellen einschließlich CAR-T-Zellen jeglicher Spezifität behandelt wurden, sind potenziell förderfähig, wenn seit der vorherigen Infusion mit genetisch veränderten T-Zellen mindestens 180 Tage vergangen sind. Eine Ausnahme bilden Patienten, die zuvor mit diesem Protokoll behandelt wurden und 8 Wochen oder länger nach der ersten Behandlung mit diesem Protokoll erneut mit diesem Protokoll behandelt werden können.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Die Teilnehmer dürfen in den letzten 60 Tagen vor der CAR-T-Zell-Infusion keine Anti-CD20- oder Anti-CD19-Antikörperprodukte erhalten haben.
• Teilnehmer mit aktiver hämolytischer Anämie.
• HIV-positive Patienten.
• HTLV-positive Patienten
• Babesia-Nukleinsäuretest positiv
• West-Nil-Virus-Nukleinsäuretest positiv
• Bestätigt positiv für T. Cruzi
• Rapid Plasma Recover (RPR)-Test positiv
• Teilnehmer mit Zweitmalignomen zusätzlich zu ihrem B-Zell-Malignom sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste (einschließlich Erhaltungstherapie) oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Derzeit schwanger (bestätigt durch <=-HCG-Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, der beim Screening durchgeführt wurde) oder stillen.
• Aktive unkontrollierte systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die innerhalb von 48 Stunden nach dem Datum des geplanten Beginns der Chemotherapie im Protokoll Fieber verursachen, und Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wenn intravenöse Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Protokoll-Chemotherapie weniger als 72 Stunden verabreicht wurden).
• Aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte medizinische Erkrankungen des kardiovaskulären, respiratorischen, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen oder Immunsystems, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Vorgeschichte, aktive Herzrhythmusstörungen (aktives Vorhofflimmern ist nicht erlaubt, abgeklungenes Vorhofflimmern, das keine aktuelle Behandlung erfordert (Antikoagulanzien zählen als aktuelle Behandlung), aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung, aktive Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
• Signifikante neurologische Störungen, die nicht vollständig und dauerhaft behoben sind und keine aktuelle Behandlung erfordern.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Eine systemische Corticosteroid-Steroid-Therapie mit einer Dosis von mehr als 5 mg/Tag oder mehr Prednison oder Äquivalent ist innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese oder dem Beginn der konditionierenden Chemotherapie nicht erlaubt. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Teilnehmer unter systemischer Antikoagulanzientherapie außer Aspirin.
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Aktives Zentralnervensystem/Hirnmetastasen oder bösartige Zerebrospinalflüssigkeit.
• Checkpoint-Inhibitor-Medikamente wie Pembrolizumab oder Nivolumab oder andere Antikörper, die auf PD-1 oder PDL-1 abzielen, innerhalb von 180 Tagen nach Aufnahme in das Protokoll. Dies liegt an möglichen Auswirkungen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie auf die T-Zellen des Patienten.