Prova delle cellule T del recettore dell'antigene chimerico bicistronico anti-CD19 e anti-CD20 per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• È richiesta l'espressione CD19 e/o CD20. Per tutti i tipi di linfoma, i criteri di ammissibilità sono soddisfatti se c'è un'espressione uniforme sia di CD19 che di CD20. I criteri di ammissibilità sono soddisfatti anche con l'espressione di CD19 o CD20. L'espressione CD19 e/o CD20 deve essere uniforme. L'espressione uniforme di CD19 o CD20 è definita dall'espressione dell'antigene CD19 e/o CD20 su cellule di linfoma senza una popolazione di linfoma evidente priva di espressione dell'antigene. L'espressione dell'antigene può essere valutata mediante immunoistochimica o citometria a flusso.
• La patologia ha confermato la malignità delle cellule B. Solo quando è disponibile materiale bioptico insufficiente per consentire la valutazione dell'espressione di CD19 e CD20 presso l'NIH, è possibile utilizzare la colorazione CD19 e/o CD20 eseguita presso un'altra istituzione.
• Devono trascorrere almeno 14 giorni tra il momento di qualsiasi precedente trattamento sistemico (inclusi i corticosteroidi) e la leucaferesi o l'infusione di cellule CAR-T richieste dal protocollo.
• Devono trascorrere almeno sessanta giorni dalla terapia con anticorpi diretti contro CD19 o CD20 e infusione di cellule CAR-T.
• Devono trascorrere almeno 180 giorni dopo qualsiasi precedente terapia con cellule CAR T, ma in caso contrario è consentita una precedente terapia con cellule CAR T.
• I partecipanti con DLBCL (compresi tutti i sottotipi come linfoma a cellule B mediastinico primario e linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6) devono aver ricevuto almeno due regimi precedenti, almeno uno dei quali deve contenere doxorubicina e un anticorpo monoclonale anti-CD20.
• I partecipanti al linfoma follicolare devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti, incluso almeno 1 regime con chemioterapia e 1 regime con un anticorpo monoclonale anti-CD20.
• I partecipanti al linfoma di Burkitt devono aver avuto almeno 1 precedente regime contenente chemioterapia citotossica che conteneva anche un anticorpo monoclonale anti-CD20.
• Tutti i partecipanti con CLL o piccolo linfoma linfocitico devono aver avuto almeno 1 precedente linea di trattamento e questi partecipanti devono aver avuto CLL/SLL progressivo dopo l'esposizione a ibrutinib o un altro inibitore della tirosina chinasi di Bruton e venetoclax.
• Il linfoma a cellule B ricco di cellule T è ammissibile se precedentemente trattato con almeno 2 linee di terapia.
• I pazienti con macroglobulinemia/linfoma linfoplasmocitico di Waldenstrom sono idonei se trattati in precedenza con almeno 2 regimi comprendenti l'esposizione a un anticorpo monoclonale, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton e chemioterapia citotossica.
• I partecipanti con linfoma mantellare sono idonei dopo aver ricevuto un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK), un anticorpo monoclonale anti-CD20 e almeno uno dei seguenti farmaci chemioterapici: citarabina, bendamustina o un'antraciclina.
• Altri tipi di linfoma a cellule B, incluso il linfoma a cellule B non classificabili con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin (zona grigia), che non sono specificatamente menzionati sopra sono consentiti se il partecipante ha ricevuto almeno 2 linee di terapia di cui almeno 1 deve aver contenuto chemioterapia citotossica.
• I pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale non sono ammissibili.

Tutti i partecipanti devono avere una malignità misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

- Le masse di linfoma o leucemia misurabili (minimo 1,5 cm nel diametro maggiore) mediante scansione TC sono necessarie per tutte le diagnosi tranne CLL a meno che non venga rilevato un coinvolgimento del midollo osseo o del sangue con malignità. Tutte le masse devono essere inferiori o uguali a

10,0 cm nel diametro maggiore.

• Affinché una massa di linfoma possa essere considerata una neoplasia misurabile, deve avere un'attività metabolica aumentata in modo anomalo quando valutata mediante tomografia a emissione di positroni (PET). Eccezioni a questa regola sono i tumori maligni che non mostrano costantemente un aumento dell'attività metabolica alle scansioni PET come CLL/Piccolo linfoma linfocitico.
• Per la CLL e il linfoma con interessamento solo del midollo osseo e/o del sangue non è necessaria alcuna massa, ma se non è presente una massa, la malignità del midollo osseo e/o del sangue deve essere rilevabile mediante citometria a flusso. Si noti che le cellule leucemiche devono costituire l'1% o meno dei linfociti del sangue periferico entro 2 settimane dal momento dell'iscrizione al protocollo nei partecipanti CLL affinché i partecipanti CLL siano idonei.

Altri criteri di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 75 anni.
• Performance status clinico dell'ECOG 0-1.
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000/mm^3 senza supporto trasfusionale
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dl
• ALT e AST sieriche inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore del normale istituzionale a meno che non sia dimostrato coinvolgimento epatico dovuto a malignità. Se viene rilevato un coinvolgimento epatico con tumore maligno, ALT e AST devono essere inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore della norma.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl
• Saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente del 92% o superiore
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il trattamento del protocollo.
• È possibile arruolare un partecipante con un test PCR del sangue negativo per il test del DNA dell'epatite B. Se il test del DNA dell'epatite B (PCR) non è disponibile, è possibile arruolare partecipanti con un antigene di superficie dell'epatite B negativo e un anticorpo core dell'epatite B negativo.
• I partecipanti devono essere testati per la presenza dell'antigene dell'epatite C mediante PCR ed essere negativi all'RNA dell'HCV per essere idonei. Solo se il test PCR per l'epatite C non è disponibile in modo tempestivo, i partecipanti che sono negativi agli anticorpi dell'epatite C possono essere arruolati.
• Frazione di eiezione cardiaca superiore o uguale al 50% mediante ecocardiografia e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto.
• I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con cellule T geneticamente modificate, comprese le cellule T CAR di qualsiasi specificità, sono potenzialmente idonei se sono trascorsi almeno 180 giorni dalla precedente infusione di cellule T geneticamente modificate. Un'eccezione a questo è che i pazienti precedentemente trattati con questo protocollo possono essere ritrattati con questo protocollo 8 settimane o più dopo il primo trattamento con questo protocollo.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti che richiedono una terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale o compressione del midollo spinale.
• I partecipanti non devono aver ricevuto prodotti anticorpali anti-CD20 o anti-CD19 negli ultimi 60 giorni prima dell'infusione di cellule T CAR.
• - Partecipanti con anemia emolitica attiva.
• Pazienti sieropositivi.
• Pazienti HTLV-positivi
• Babesia test acido nucleico positivo
• Test dell'acido nucleico del virus del Nilo occidentale positivo
• Confermato positivo per T. Cruzi
• Test di recupero rapido del plasma (RPR) positivo
• I partecipanti con un secondo tumore maligno in aggiunta al tumore maligno delle cellule B non sono idonei se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento (inclusa la terapia di mantenimento) negli ultimi 3 anni o non è in remissione completa. Ci sono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza <=-HCG su siero o urina eseguito allo screening) o allattamento.
• Infezioni sistemiche attive non controllate (definite come infezioni che causano febbre entro 48 ore dalla data di inizio della chemioterapia del protocollo pianificata e infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa quando gli antibiotici per via endovenosa sono stati somministrati per meno di 72 ore al momento dell'inizio della chemioterapia del protocollo).
• Disturbi della coagulazione attiva o altre principali malattie mediche non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genitourinario o immunitario, anamnesi di infarto del miocardio, anamnesi di tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, aritmie cardiache attive (la fibrillazione atriale attiva non è consentita, è consentita la fibrillazione atriale risolta che non richiede un trattamento attuale (gli anticoagulanti contano come trattamento attuale), malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva, malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• Disturbi neurologici significativi che non sono completamente e permanentemente risolti e che non richiedono un trattamento attuale.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici di qualsiasi dose superiore a 5 mg/die o più di prednisone o equivalente non è consentita nei 14 giorni precedenti la leucaferesi richiesta o l'inizio del regime chemioterapico di condizionamento. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• - Partecipanti in terapia anticoagulante sistemica ad eccezione dell'aspirina.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale/cerebrale o malignità del liquido cerebrospinale.
• Farmaci inibitori del checkpoint come pembrolizumab o nivolumab o altri anticorpi mirati a PD-1 o PDL-1 entro 180 giorni dall'arruolamento nel protocollo. Ciò è dovuto ai possibili effetti che la terapia con inibitori del checkpoint potrebbe avere sulle cellule T del paziente.