Испытание анти-CD19 и анти-CD20 бицистронных химерных антигенных рецепторов Т-клеток для лечения В-клеточных злокачественных новообразований

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Требуется экспрессия CD19 и/или CD20. Для всех типов лимфомы критерии приемлемости выполняются, если имеется равномерная экспрессия как CD19, так и CD20. Критерии приемлемости также соответствуют экспрессии либо CD19, либо CD20. Экспрессия CD19 и/или CD20 должна быть однородной. Равномерная экспрессия CD19 или CD20 определяется по экспрессии антигена CD19 и/или CD20 на клетках лимфомы без очевидной популяции лимфомы, лишенной экспрессии антигена. Экспрессию антигена можно оценить с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии.
• Патология подтвердила В-клеточную злокачественность. Только при наличии недостаточного количества биопсийного материала для оценки экспрессии CD19 и CD20 в NIH можно использовать окрашивание CD19 и/или CD20, выполненное в другом учреждении.
• Между началом любого предшествующего системного лечения (включая кортикостероиды) и требуемым протоколом лейкаферезом или инфузией CAR Т-клеток должно пройти не менее 14 дней.
• После терапии антителами, нацеленными на CD19 или CD20, и инфузии CAR Т-клеток должно пройти не менее шестидесяти дней.
• После любой предшествующей терапии CAR Т-клетками должно пройти не менее 180 дней, в противном случае допускается предшествующая терапия CAR Т-клетками.
• Участники с ДВККЛ (включая все подтипы, такие как первичная медиастинальная В-клеточная лимфома и В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с MYC и реаранжировкой BCL2 и/или BCL6) должны были пройти по крайней мере две предшествующие схемы, по крайней мере одна из которых должна была содержать доксорубицин. и моноклональное антитело против CD20.
• Участники с фолликулярной лимфомой должны были пройти по крайней мере 2 предшествующих режима, включая по крайней мере 1 режим с химиотерапией и 1 режим с моноклональным антителом против CD20.
• Участники с лимфомой Беркитта должны были пройти как минимум 1 предшествующий курс цитотоксической химиотерапии, который также содержал моноклональное антитело против CD20.
• Все участники с ХЛЛ или мелколимфоцитарной лимфомой должны были пройти как минимум 1 предшествующую линию лечения, и у этих участников должен был быть прогрессирующий ХЛЛ/СЛЛ после применения ибрутиниба или другого ингибитора тирозинкиназы Брутона и венетоклакса.
• Обогащенная Т-клетками В-клеточная лимфома подходит, если ранее проводилось как минимум 2 линии терапии.
• Пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема/лимфоплазмоцитарной лимфомой имеют право на участие, если ранее получали по крайней мере 2 схемы, включая воздействие моноклональных антител, ингибитор тирозинкиназы Брутона и цитотоксическую химиотерапию.
• Участники с лимфомой из мантийных клеток имеют право на участие после получения ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), моноклонального антитела против CD20 и по крайней мере одного из следующих химиотерапевтических препаратов: цитарабин, бендамустин или антрациклин.
• Другие типы В-клеточной лимфомы, в том числе неклассифицируемая В-клеточная лимфома с признаками, промежуточными между ДВККЛ и лимфомой Ходжкина (Серая зона), которые специально не упомянуты выше, допускаются, если участник получил не менее 2 линий терапии, по крайней мере 1 из которых должна содержать цитотоксическую химиотерапию.
• Пациенты с первичной лимфомой центральной нервной системы не подходят.

Все участники должны иметь измеримую злокачественность, как это определено по крайней мере одним из критериев ниже.

- Лимфомные или лейкозные образования, поддающиеся измерению (минимум 1,5 см в наибольшем диаметре) с помощью компьютерной томографии, необходимы для всех диагнозов, кроме ХЛЛ, если не обнаружено поражение костного мозга или крови злокачественным новообразованием. Все массы должны быть меньше или равны

10,0 см в наибольшем диаметре.

• Чтобы образование лимфомы считалось измеримым злокачественным новообразованием, оно должно иметь аномально повышенную метаболическую активность при оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Исключением из этого правила являются злокачественные новообразования, которые не всегда демонстрируют повышенную метаболическую активность на ПЭТ-сканировании, например ХЛЛ/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
• Для ХЛЛ и лимфомы с поражением только костного мозга и/или крови образование не требуется, но если образования нет, опухоль костного мозга и/или крови должна быть обнаружена с помощью проточной цитометрии. Обратите внимание, что лейкозные клетки должны составлять 1% или менее лимфоцитов периферической крови в течение 2 недель с момента включения в протокол участников CLL, чтобы участники CLL имели право на участие.

Другие критерии включения:

• Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 75 годам.
• Клинический статус ECOG 0-1.
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм^3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста
• Количество тромбоцитов больше или равно 50 000/мм^3 без трансфузионной поддержки
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл
• Уровень АЛТ и АСТ в сыворотке меньше или равен 3-кратному превышению верхней границы установленной нормы, если не продемонстрировано злокачественное поражение печени. Если обнаружено поражение печени злокачественным новообразованием, АЛТ и АСТ должны быть меньше или равны 5-кратному превышению верхней границы нормы.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл
• Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл
• Насыщение воздуха кислородом в помещении 92% или выше
• Участники детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после прохождения лечения по протоколу.
• Участник с отрицательным результатом ПЦР крови на ДНК-тест на гепатит В может быть зачислен. Если тестирование ДНК гепатита В (ПЦР) недоступно, могут быть зачислены участники с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В и отрицательный результат на ядерное антитело против гепатита В.
• Участники должны быть проверены на наличие антигена гепатита С с помощью ПЦР и иметь отрицательный результат на РНК ВГС, чтобы иметь право на участие. Только если ПЦР-тестирование на гепатит С недоступно своевременно, могут быть зачислены участники с отрицательным результатом на антитела к гепатиту С.
• Фракция сердечного выброса больше или равна 50% по данным эхокардиографии и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы в течение 4 недель после начала лечения.
• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменное информированное согласие.
• Участники, которые ранее получали лечение генетически модифицированными Т-клетками, включая CAR Т-клетки любой специфичности, потенциально имеют право на участие, если с момента предшествующей инфузии генетически модифицированных Т-клеток прошло не менее 180 дней бритья. Исключением являются пациенты, ранее получавшие лечение по этому протоколу, могут пройти повторное лечение по этому протоколу через 8 недель или более после первого лечения по этому протоколу.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Участники не должны были получать какие-либо продукты антител против CD20 или против CD19 за последние 60 дней до инфузии CAR Т-клеток.
• Участники с активной гемолитической анемией.
• ВИЧ-положительные пациенты.
• HTLV-положительные пациенты
• Положительный результат теста на нуклеиновую кислоту бабезии
• Положительный результат теста на нуклеиновую кислоту вируса Западного Нила
• Подтвержден положительный результат на Т. Крузи.
• Положительный тест на быстрое восстановление плазмы (RPR)
• Участники со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к их В-клеточному злокачественному новообразованию не имеют права, если второе злокачественное новообразование требовало лечения (включая поддерживающую терапию) в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Есть два исключения из этого критерия: успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Беременность в настоящее время (подтверждено тестом на беременность <=-ХГЧ в сыворотке или моче, проведенным при скрининге) или кормление грудью.
• Активные неконтролируемые системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку в течение 48 часов от даты начала запланированной химиотерапии по протоколу, и инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, когда внутривенные антибиотики вводились менее 72 часов на момент начала химиотерапии по протоколу).
• Активные нарушения свертывания крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой или иммунной систем, инфаркт миокарда в анамнезе, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе, активные сердечные аритмии (активная фибрилляция предсердий не допускается, разрешена фибрилляция предсердий, не требующая текущего лечения (антикоагулянты считаются текущим лечением), активное обструктивное или рестриктивное заболевание легких, активные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
• Значительные неврологические расстройства, не разрешившиеся полностью и навсегда и не требующие текущего лечения.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Системная кортикостероидная стероидная терапия в любой дозе, превышающей 5 мг/день или более преднизолона или его эквивалента, не допускается в течение 14 дней до необходимого лейкафереза ​​или начала режима кондиционирующей химиотерапии. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
• Участники, получающие системную антикоагулянтную терапию, кроме аспирина.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Активные метастазы в центральную нервную систему/головной мозг или злокачественное новообразование спинномозговой жидкости.
• Ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб или ниволумаб, или другие антитела, нацеленные на PD-1 или PDL-1, в течение 180 дней после включения в протокол. Это связано с возможным воздействием терапии ингибиторами контрольных точек на Т-клетки пациента.