Ensayo de células T receptoras de antígenos quiméricos bicistrónicos anti-CD19 y anti-CD20 para el tratamiento de neoplasias malignas de células B

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Se requiere la expresión de CD19 y/o CD20. Para todos los tipos de linfoma, los criterios de elegibilidad se cumplen si existe una expresión uniforme de CD19 y CD20. Los criterios de elegibilidad también se cumplen con la expresión de CD19 o CD20. La expresión de CD19 y/o CD20 debe ser uniforme. La expresión uniforme de CD19 o CD20 se define por la expresión del antígeno CD19 y/o CD20 en células de linfoma sin una población de linfoma evidente que carezca de expresión del antígeno. La expresión del antígeno se puede evaluar mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
• La patología confirmó malignidad de células B. Solo cuando no se dispone de suficiente material de biopsia para permitir la evaluación de la expresión de CD19 y CD20 en el NIH, se puede utilizar la tinción de CD19 y/o CD20 realizada en otra institución.
• Deben transcurrir al menos 14 días entre el momento de cualquier tratamiento sistémico previo (incluidos los corticosteroides) y la leucoféresis requerida por el protocolo o la infusión de células T con CAR.
• Deben transcurrir al menos sesenta días desde la terapia con anticuerpos dirigidos contra CD19 o CD20 y la infusión de células T con CAR.
• Deben transcurrir al menos 180 días después de cualquier terapia previa con células T y CAR, pero de lo contrario, se permite la terapia previa con células T y CAR.
• Los participantes con DLBCL (incluidos todos los subtipos, como el linfoma primario de células B del mediastino y el linfoma de células B de grado alto con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6) deben haber recibido al menos dos regímenes previos, al menos uno de los cuales debe haber contenido doxorrubicina y un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
• Los participantes con linfoma folicular deben haber recibido al menos 2 regímenes previos, incluido al menos 1 régimen con quimioterapia y 1 régimen con un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
• Los participantes con linfoma de Burkitt deben haber recibido al menos 1 régimen previo que contenga quimioterapia citotóxica que también contenga un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
• Todos los participantes con CLL o linfoma linfocítico pequeño deben haber tenido al menos 1 línea de tratamiento anterior, y estos participantes deben haber tenido CLL/SLL progresiva después de la exposición a ibrutinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton y venetoclax.
• El linfoma de células B rico en células T es elegible si se trató previamente con al menos 2 líneas de terapia.
• Los pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom/linfoma linfoplasmocitario son elegibles si han sido tratados previamente con al menos 2 regímenes, incluida la exposición a un anticuerpo monoclonal, un inhibidor de la tirosina quinasa de bruton y quimioterapia citotóxica.
• Los participantes con linfoma de células del manto son elegibles después de recibir un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y al menos uno de los siguientes medicamentos de quimioterapia: citarabina, bendamustina o una antraciclina.
• Se permiten otros tipos de linfoma de células B, incluido el linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin (zona gris), que no se mencionan específicamente anteriormente si el participante ha recibido al menos 2 líneas de terapia, al menos 1 de las cuales debe haber contenido quimioterapia citotóxica.
• Los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central no son elegibles.

Todos los participantes deben tener malignidad medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

- Se requieren masas de linfoma o leucemia que sean medibles (mínimo 1,5 cm en el diámetro mayor) por tomografía computarizada para todos los diagnósticos, excepto CLL, a menos que se detecte compromiso de la médula ósea o la sangre con malignidad. Todas las masas deben ser menores o iguales a

10,0 cm en el diámetro mayor.

• Para que una masa de linfoma cuente como malignidad medible, debe tener una actividad metabólica anormalmente aumentada cuando se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Las excepciones a esta regla son las neoplasias malignas que no muestran de manera constante una mayor actividad metabólica en las tomografías por emisión de positrones, como la LLC/linfoma de linfocitos pequeños.
• Para la LLC y el linfoma con afectación únicamente de la médula ósea y/o la sangre, no se necesita una masa, pero si no hay una masa presente, la malignidad de la médula ósea y/o la sangre debe ser detectable mediante citometría de flujo. Tenga en cuenta que las células de leucemia deben constituir el 1 % o menos de los linfocitos de sangre periférica dentro de las 2 semanas posteriores al momento de la inscripción en el protocolo en los participantes con CLL para que los participantes con CLL sean elegibles.

Otros criterios de inclusión:

• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 75 años.
• Estado funcional clínico de ECOG 0-1.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 50 000/mm^3 sin apoyo transfusional
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl
• ALT y AST séricos menores o iguales a 3 veces el límite superior del normal institucional a menos que se demuestre compromiso hepático por malignidad. Si se detecta compromiso hepático con malignidad, ALT y AST deben ser menores o iguales a 5 veces el límite superior de lo normal.
• Creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl
• Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl
• Saturación de oxígeno en el aire de la habitación de 92% o más
• Los participantes en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el tratamiento del protocolo.
• Se puede inscribir a un participante con una prueba de PCR en sangre negativa para la prueba de ADN de la hepatitis B. Si la prueba de ADN de hepatitis B (PCR) no está disponible, los participantes con un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo central de hepatitis B negativo pueden inscribirse.
• Los participantes deben someterse a una prueba de detección de antígeno de la hepatitis C mediante PCR y ser negativos para el ARN del VHC para ser elegibles. Solo si la prueba de PCR para hepatitis C no está disponible de manera oportuna, se pueden inscribir participantes con anticuerpos negativos para hepatitis C.
• Fracción de eyección cardíaca mayor o igual al 50% por ecocardiografía y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo determinado por un ecocardiograma dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito.
• Los participantes que hayan sido tratados previamente con células T modificadas genéticamente, incluidas las células T CAR de cualquier especificidad, son potencialmente elegibles si han transcurrido al menos 180 días desde la infusión anterior de células T modificadas genéticamente. Una excepción a esto es que los pacientes tratados previamente con este protocolo pueden volver a tratarse con este protocolo 8 semanas o más después del primer tratamiento con este protocolo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que requieren terapia urgente debido a efectos de masa tumoral o compresión de la médula espinal.
• Los participantes no deben haber recibido ningún producto de anticuerpos anti-CD20 o anti-CD19 en los últimos 60 días antes de la infusión de células T con CAR.
• Participantes que tienen anemia hemolítica activa.
• pacientes seropositivos.
• Pacientes HTLV positivos
• Prueba de ácido nucleico de babesia positiva
• Prueba de ácido nucleico del virus del Nilo Occidental positiva
• Confirmado positivo para T. Cruzi
• Prueba de recuperación rápida de plasma (RPR) positiva
• Los participantes con segundas neoplasias malignas además de su neoplasia maligna de células B no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento (incluida la terapia de mantenimiento) en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio: carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito.
• Embarazada actualmente (confirmada con una prueba de embarazo <=-HCG en suero u orina realizada en la selección) o amamantando.
• Infecciones sistémicas activas no controladas (definidas como infecciones que causan fiebre dentro de las 48 horas posteriores a la fecha de inicio del protocolo de quimioterapia planificado e infecciones que requieren antibióticos intravenosos cuando los antibióticos intravenosos se han administrado durante menos de 72 horas en el momento del inicio del protocolo de quimioterapia).
• Trastornos de la coagulación activos u otras enfermedades médicas importantes no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario o inmunitario, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, arritmias cardíacas activas (no se permite la fibrilación auricular activa, Se permite fibrilación auricular resuelta que no requiera tratamiento actual (los anticoagulantes cuentan como tratamiento actual), enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa, enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.
• Trastornos neurológicos significativos que no se resuelven completa y permanentemente y que no requieren tratamiento actual.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Trasplante alogénico previo de células madre
• La terapia con corticosteroides sistémicos de cualquier dosis superior a 5 mg/día o más de prednisona o equivalente no está permitida dentro de los 14 días anteriores a la leucoaféresis requerida o al inicio del régimen de quimioterapia de acondicionamiento. Se permiten cremas, ungüentos y gotas para los ojos con corticosteroides.
• Participantes con tratamiento anticoagulante sistémico excepto aspirina.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Metástasis activas del sistema nervioso central/cerebro o malignidad del líquido cefalorraquídeo.
• Medicamentos inhibidores de puntos de control como pembrolizumab o nivolumab u otros anticuerpos dirigidos a PD-1 o PDL-1 dentro de los 180 días posteriores a la inscripción en el protocolo. Esto se debe a los posibles efectos que la terapia con inhibidores de puntos de control podría tener en las células T del paciente.