Proef van anti-CD19 en anti-CD20 bicistronische chimere antigeenreceptor-T-cellen voor de behandeling van B-cel-maligniteiten

• INSLUITINGSCRITERIA:
• CD19- en/of CD20-expressie is vereist. Voor alle lymfoomtypen wordt aan de geschiktheidscriteria voldaan als er een uniforme expressie is van zowel CD19 als CD20. Geschiktheidscriteria worden ook vervuld met uitdrukking van CD19 of CD20. CD19- en/of CD20-expressie moet uniform zijn. Uniforme CD19- of CD20-expressie wordt gedefinieerd door CD19- en/of CD20-antigeenexpressie op lymfoomcellen zonder duidelijke lymfoompopulatie zonder antigeenexpressie. Antigeenexpressie kan worden beoordeeld door middel van immunohistochemie of flowcytometrie.
• Pathologie bevestigde B-cel maligniteit. Alleen als er onvoldoende biopsiemateriaal beschikbaar is om de CD19- en CD20-expressie te beoordelen bij de NIH, kan CD19- en/of CD20-kleuring die in een andere instelling is uitgevoerd, worden gebruikt.
• Er moeten ten minste 14 dagen verstrijken tussen het tijdstip van een eerdere systemische behandeling (inclusief corticosteroïden) en de in het protocol vereiste leukaferese of CAR-T-celinfusie.
• Er moeten ten minste zestig dagen verstrijken na een behandeling met antilichamen gericht tegen CD19 of CD20 en CAR-T-celinfusie.
• Er moeten ten minste 180 dagen verstrijken na elke eerdere CAR T-celtherapie, maar anders is voorafgaande CAR T-celtherapie toegestaan.
• Deelnemers met DLBCL (inclusief alle subtypes zoals primair mediastinaal B-cellymfoom en hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikking) moeten ten minste twee eerdere behandelingen hebben ondergaan, waarvan er ten minste één doxorubicine moet bevatten en een anti-CD20 monoklonaal antilichaam.
• Deelnemers aan folliculair lymfoom moeten ten minste 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan, waaronder ten minste 1 behandeling met chemotherapie en 1 behandeling met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam.
• Burkitt-lymfoomdeelnemers moeten ten minste 1 eerder cytotoxisch chemotherapie-bevattend regime hebben gehad dat ook een anti-CD20 monoklonaal antilichaam bevatte.
• Alle deelnemers met CLL of klein lymfocytisch lymfoom moeten ten minste 1 eerdere behandelingslijn hebben gehad en deze deelnemers moeten progressieve CLL/SLL hebben gehad na blootstelling aan ibrutinib of een andere Bruton-tyrosinekinaseremmer en venetoclax.
• T-celrijk B-cellymfoom komt in aanmerking indien eerder behandeld met ten minste 2 therapielijnen.
• Waldenström-patiënten met macroglobulinemie/lymfoplasmacytisch lymfoom komen in aanmerking als ze eerder zijn behandeld met ten minste 2 regimes, waaronder blootstelling aan een monoklonaal antilichaam, een bruton-tyrosinekinaseremmer en cytotoxische chemotherapie.
• Deelnemers met mantelcellymfoom komen in aanmerking na ontvangst van een Bruton-tyrosinekinase (BTK) -remmer, een anti-CD20 monoklonaal antilichaam en ten minste een van de volgende geneesmiddelen voor chemotherapie: cytarabine, bendamustine of een anthracycline.
• Andere typen B-cellymfoom, waaronder niet-classificeerbaar B-cellymfoom met kenmerken tussen DLBCL en Hodgkin-lymfoom (grijze zone), die hierboven niet specifiek worden genoemd, zijn toegestaan ​​als de deelnemer ten minste 2 therapielijnen heeft ondergaan, waarvan ten minste 1 moet cytotoxische chemotherapie bevatten.
• Patiënten met primair centraal zenuwstelsellymfoom komen niet in aanmerking.

Alle deelnemers moeten een meetbare maligniteit hebben zoals gedefinieerd door ten minste een van de onderstaande criteria.

- Lymfoom- of leukemiemassa's die meetbaar zijn (minimaal 1,5 cm in grootste diameter) met een CT-scan zijn vereist voor alle diagnoses behalve CLL, tenzij betrokkenheid van beenmerg of bloed met maligniteit wordt gedetecteerd. Alle massa's moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan

10,0 cm in de grootste diameter.

• Om een ​​lymfoommassa als meetbare maligniteit te laten tellen, moet het een abnormaal verhoogde metabole activiteit hebben bij beoordeling door positronemissietomografie (PET) -scan. Uitzonderingen op deze regel zijn maligniteiten die niet consistent een verhoogde metabole activiteit vertonen op PET-scans, zoals CLL/klein lymfocytisch lymfoom.
• Voor CLL en lymfoom waarbij alleen beenmerg en/of bloed betrokken zijn, is geen massa nodig, maar als er geen massa aanwezig is, moet beenmerg- en/of bloedmaligniteit detecteerbaar zijn door middel van flowcytometrie. Merk op dat leukemiecellen 1% of minder van de perifere bloedlymfocyten moeten uitmaken binnen 2 weken na het tijdstip van protocolinschrijving bij CLL-deelnemers om CLL-deelnemers in aanmerking te laten komen.

Andere inclusiecriteria:

• Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 75 jaar.
• Klinische prestatiestatus van ECOG 0-1.
• Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1000/mm^3 zonder ondersteuning van filgrastim of andere groeifactoren
• Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000/mm^3 zonder transfusieondersteuning
• Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl
• Serum ALAT en ASAT minder dan of gelijk aan 3 maal de bovengrens van de institutionele normaal tenzij leverbetrokkenheid door maligniteit wordt aangetoond. Als leverbetrokkenheid met maligniteit wordt gedetecteerd, moeten ALAT en ASAT minder dan of gelijk zijn aan 5 keer de bovengrens van normaal.
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl
• Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl
• Zuurstofverzadiging van de kamerlucht van 92% of hoger
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na ontvangst van de protocolbehandeling.
• Een deelnemer met een negatieve bloed-PCR-test voor hepatitis B-DNA-test kan worden ingeschreven. Als er geen hepatitis B DNA (PCR)-test beschikbaar is, kunnen deelnemers met een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en een negatief hepatitis B-kernantilichaam worden ingeschreven.
• Deelnemers moeten worden getest op de aanwezigheid van Hepatitis C-antigeen door middel van PCR en HCV-RNA-negatief zijn om in aanmerking te komen. Alleen als Hepatitis C PCR-testen niet tijdig beschikbaar zijn, kunnen deelnemers die Hepatitis C antilichaam-negatief zijn worden ingeschreven.
• Cardiale ejectiefractie van meer dan of gelijk aan 50% door echocardiografie en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 4 weken na aanvang van de behandeling.
• Deelnemers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met genetisch gemodificeerde T-cellen, waaronder CAR T-cellen van welke specificiteit dan ook, komen mogelijk in aanmerking als er ten minste 180 dagen zijn verstreken sinds de eerdere infusie van genetisch gemodificeerde T-cellen. Een uitzondering hierop is dat patiënten die eerder volgens dit protocol zijn behandeld 8 weken of langer na de eerste behandeling volgens dit protocol opnieuw kunnen worden behandeld volgens dit protocol.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die dringende therapie nodig hebben vanwege tumormassa-effecten of compressie van het ruggenmerg.
• Deelnemers mogen in de afgelopen 60 dagen voorafgaand aan CAR T-celinfusie geen anti-CD20- of anti-CD19-antilichaamproducten hebben gekregen.
• Deelnemers met actieve hemolytische anemie.
• HIV-positieve patiënten.
• HTLV-positieve patiënten
• Nucleïnezuurtest Babesia positief
• West Nile virus nucleïnezuur test positief
• Positief bevestigd voor T. Cruzi
• Test positief voor snelle plasma-recuperatie (RPR).
• Deelnemers met tweede maligniteiten naast hun B-cel maligniteit komen niet in aanmerking als de tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behandeling (inclusief onderhoudstherapie) nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is. Er zijn twee uitzonderingen op dit criterium: succesvol behandeld niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.
• Momenteel zwanger (bevestigd met <=-HCG-serum of urinezwangerschapstest uitgevoerd bij screening) of borstvoeding.
• Actieve ongecontroleerde systemische infecties (gedefinieerd als infecties die koorts veroorzaken binnen 48 uur na de datum van geplande start van de chemotherapie in het protocol en infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn wanneer intraveneuze antibiotica zijn toegediend gedurende minder dan 72 uur op het moment dat de chemotherapie in het protocol start).
• Actieve stollingsstoornissen of andere ernstige ongecontroleerde medische ziekten van het cardiovasculaire, respiratoire, endocriene, nier-, gastro-intestinale, genito-urinaire of immuunsysteem, voorgeschiedenis van myocardinfarct, voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie, actieve hartritmestoornissen (actieve atriale fibrillatie is niet toegestaan, verdwenen boezemfibrilleren waarvoor geen huidige behandeling nodig is, is toegestaan ​​(anticoagulantia tellen mee als huidige behandeling), actieve obstructieve of restrictieve longziekte, actieve auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.
• Aanzienlijke neurologische aandoeningen die niet volledig en permanent worden opgelost en waarvoor geen huidige behandeling nodig is.
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
• Eerdere allogene stamceltransplantatie
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dosis van meer dan 5 mg/dag of meer prednison of equivalent is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de vereiste leukaferese of de start van het conditionerende chemotherapieregime. Corticosteroïde crèmes, zalven en oogdruppels zijn toegestaan.
• Deelnemers aan systemische anticoagulantia behalve aspirine.
• Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Actief centraal zenuwstelsel/hersenmetastasen of cerebrospinale vloeistof maligniteit.
• Checkpoint-remmers zoals pembrolizumab of nivolumab of andere antilichamen gericht tegen PD-1 of PDL-1 binnen 180 dagen na registratie in het protocol. Dit vanwege de mogelijke effecten die therapie met checkpointremmers zou kunnen hebben op de T-cellen van de patiënt.