益生菌治疗成年男性酒精使用障碍的疗效

该研究将在中国河南省新乡市新乡医科大学第二附属医院（河南省精神病院）和马来西亚理科大学高级医学和牙科研究所的精神科门诊诊所进行。

该研究获得新乡医科大学人类研究伦理委员会（代码：XYEFYLL-（研究）-2022-28）和马来西亚理科大学人类研究伦理委员会（代码：USM/JEPeM/22080546）的批准.在参加试验之前，参与者将被告知他们有权随时退出试验，所收集的数据将被立即丢弃，不会用于研究。 将提醒参与者，所有个人身份信息都不会被使用，只会分析和发布团体数据。 他们将确保匿名参与试验。 参与者将得到保证，所收集的数据将仅用于研究目的，调查结果不会记录在他们的案例档案中。 所有参与者都将分配一个研究编号以供识别，例如“PROB 001”。 从参与者那里收集的所有数据都将存储在研究文件中，该文件将锁在文件柜中，钥匙将由主要研究人员保管。 收集的数据也可能存储在拇指驱动器和膝上型电脑中，只有研究团队和首席研究员才能访问。

为了在试验期间监测不良反应 (AE)，所有参与者都将获得一张试验卡，其中包含研究团队成员的姓名、联系电话和电子邮件。 如果发生任何 AE，鼓励他们联系负责的研究团队成员。 然后将 AE 的发生报告到试验病例报告表的“不良反应”部分。 可能导致受试者退出试验的AE为：（1）与研究干预无关但引起受试者不适的不良反应，（2）与研究干预相关的不良反应（益生菌、ACT和/或安慰剂），以及 (3) 研究干预开始后（益生菌、ACT 和/或安慰剂）行为、气质、性格、精神病症状和自杀倾向的任何变化。 所有AE均应报告给新乡医科大学人类研究伦理委员会和马来西亚理科大学并进行调查。

首席研究员将领导试验中心，并将在日常工作中与研究和现场协调员密切协调，参与临床试验的实施、受试者招募和数据收集。 还将设立一个由首席调查员担任主席的试验监督小组，每周举行一次会议，讨论试验的实施、试验的审计，并准备报告提交给人类伦理委员会新乡医科大学和马来西亚理科大学。 试验数据的监测和试验的审核将由独立于资助者的新乡医科大学第二附属医院和马来西亚理科大学高级医学和牙科研究所的临床试验协调单位管理。 如果有必要根据试验数据的评估和审计提前终止试验，将进行中期分析。

主要目标：

确定在 4 个时间线（基线、开始干预后 8 周、开始干预后 12 周和开始干预后 24 周）服用乳酸菌、安慰剂和 ACT 的患者在酒精依赖、酒精戒断和渴望方面的严重程度差异即干预终止后 12 周）。

次要目标：

1. 确定在 4 个时间线（基线、开始干预后 8 周、干预开始后 12 周）服用乳酸杆菌、安慰剂和 ACT 的患者抑郁和焦虑症状严重程度、脑电图特征变化和血清促炎细胞因子水平的差异开始干预后，以及开始干预后 24 周，即干预终止后 12 周）。
2. 通过使用粪便样本，在 3 个时间线（基线、开始干预后 2 周和开始干预后 8 周）评估乳杆菌属、安慰剂和 ACT 患者肠道微生物群概况的差异。

在这项研究中，参与者将从源人群中招募。 来源人群是所有在中国新乡医科大学（XXMU）第二附属医院和马来西亚理科大学高级医学和牙科研究所精神科门诊登记的患有酒精相关精神疾病的所有患者。 海报广告将在厦门大学第二附属医院、厦门大学精神科和马来西亚理科大学高级医学与牙科研究所张贴，以帮助招募受试者。 本研究选取符合DSM-5中“酒精使用障碍”诊断标准的酒精依赖患者作为实验组。 以符合WHO健康饮酒标准或不饮酒的健康人群作为健康对照组。 然后，将开始进行基线评估 (t0)，然后让实验组受试者接受最初 2 周的戒毒（常规治疗）。 实验组受试者的评估包括临床研究所酒精戒断评估修订版（CIWA-Ar）、宾夕法尼亚酒精渴望量表（PACS）、酒精使用障碍识别测试（AUDIT）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表量表 (HAMA) 评分、ERP 分析、血清促炎细胞因子水平和粪便微生物群分析。 而健康对照的评估包括 ERP 分析、血清促炎细胞因子水平和粪便微生物群分析。 戒毒期间戒断症状以苯二氮卓类药物替代疗法为主，同时适当补充B族维生素，加强对症支持治疗，并根据病情给予相应的抗精神病药、抗抑郁药或情绪稳定剂。 戒断症状消失后逐渐停用苯二氮卓类药物。 然后，将实验组中的受试者随机分为三组，即益生菌+常规治疗组、安慰剂+常规治疗组、接受与承诺疗法（ACT）+常规治疗组。 具体干预将在各自的组中进行。

使用 G*Power 计算器 3.1.9.7 计算两个独立组之间的平均差异，计算比较酒精使用障碍受试者和健康对照组之间的粪便微生物群、血清细胞因子、脑电图和生理指标所需的估计样本量，其中 I 类错误 = 0.05，功效 = 0.8，分配比率 = 1:1，效果大小 = 0.4 [De Giani 等人。 (2020)]。 估计所需的样本量为每组 120 个受试者（包括 20% 的辍学）。 实验对象所需的估计样本量是使用 G*Power 计算器 3.1.9.7 计算的，用于计算重复测量方差分析的样本量，内部相互作用，其中 I 类错误 = 0.05，功效 = 0.8，组数 = 3 ，测量次数 = 3，效果大小 = 0.15 [Kazemi 等人。 (2019)]。 所需的估计样本量为 120 名受试者，每组 40 名受试者（包括 30% 的辍学）。

选择了单盲随机对照试验设计。 符合条件的 AD 患者将根据计算机生成的分组随机列表以 1:1:1 的比例随机分配到研究的三个组中。 符合条件的患者将被分配到益生菌组、ACT 组和对照组，治疗代码隐藏在一个封闭的信封中。 随机化将由研究统计学家执行，他与患者没有接触，也没有参与研究项目。 统计学家接受过培训，可以使用计算机系统将首次参加研究的受试者随机分为三组，以达到随机化的目的。 在数据库完成并锁定之前，研究团队的任何成员都无法获得分配顺序。 数据收集将由未参与研究且不知道研究目标的研究助理执行。 而数据分析将由未参与研究的统计学家进行。 因此，这项研究对研究人员不知情，但对受试者不知情，因为 ACT 组没有平行对照组。

所有数据分析将使用 SPSS 软件版本 26.0 进行。 将计算社会人口统计学和临床​​特征、CIWA-Ar)、PACS、AUDIT、HAMD 和 HAMA 评分、ERP 分析和血清促炎细胞因子水平的描述性统计数据。 所有分类变量将以频率和百分比表示，而所有连续变量将以均值和标准差或中位数和四分位数范围报告，具体取决于正态性。 最初，将比较实验对象和健康对照之间的 ERP、粪便微生物群含量和促炎细胞因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α）的血清水平。 将使用独立 t 检验（如果数据正态分布）或 Mann-Whitney U 检验（如果数据非正态分布）比较促炎细胞因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α）的血清水平. 三个随机组（ACT、益生菌和安慰剂组）在每个特定时间点（干预前、常规治疗完成后 2 周）的主要结果（CIWA-Ar、PACS 和 AUDIT 评分）的平均差异 [ t0]、治疗后 8 周 [t1]、治疗后 12 周 [t2] 和治疗后 24 周 [t3]) 将使用单向方差分析 (ANOVA) 进行评估，然后进行错误发现率调整。 对于主池分析，混合方差分析用于确定各组（ACT、益生菌和安慰剂组）之间的相互作用以及主要结果的时间点；交互=干预×时间；其中时间是受试者内变量，干预效果是受试者间变量）。 干预对组和时间点的主要影响将呈现为估计的边际均值和均值的标准误差。 该研究的主要分析将遵循意向治疗 (ITT) 原则。 研究的次要结果（焦虑和抑郁症状的严重程度、促炎细胞因子、脑电图特征和粪便微生物群）的数据分析将与主要结果的计算类似。 统计显着性将是双尾的，并设置为 p < 0.05。

为处理任何缺失数据，如果缺失数据占研究总收集数据的比例低于 5%，它们将被忽略。 如果缺失数据占收集到的总数的 5% 以上但少于 40%，并且假设为随机缺失，则将使用 Stata 15 执行多重插补（限制最大似然估计）。 但是，如果缺失数据占总收集数据的 40% 以上，或者假设缺失不是随机或完全随机，则仅收集的数据将用于研究分析，缺失数据将解释为研究结果的任何出版物的研究局限性。