Effekten av probiotika for behandling av alkoholbruksforstyrrelser blant voksne menn

Studien vil bli utført i det andre tilknyttede sykehuset ved Xinxiang Medical University (Henan Mental Hospital), Xinxiang, Henan, Kina og psykiatrisk poliklinikk ved Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia.

Godkjenningen av studien ble innhentet fra Human Research Ethics Committee ved Xinxiang Medical University (kode: XYEFYLL-(research)-2022-28) og fra Human Research Ethics Committee ved Universiti Sains Malaysia (kode: USM/JEPeM/22080546) . Før deltakelse i forsøket vil deltakerne bli informert om deres rett til å trekke seg fra forsøket når som helst, og dataene som samles inn vil bli forkastet umiddelbart og vil ikke bli brukt til studien. Deltakerne vil bli påminnet om at all personlig identifiserbar informasjon ikke vil bli brukt og kun gruppedata vil bli analysert og publisert. De vil være sikret anonymitet for å delta i rettssaken. Deltakerne vil være forsikret om at dataene som samles inn kun vil bli brukt til forskningsformål og funnene vil ikke bli registrert i saksmappene deres. Alle deltakere vil bli tildelt et forskningsnummer for identifikasjonsformål, for eksempel "PROB 001". Alle data som samles inn fra deltakerne vil bli lagret i forskningsfilen som vil bli låst i et arkivskap, hvor nøkkelen oppbevares av hovedetterforskeren. Data som samles inn kan også lagres i thumb drive og lap top som kun er tilgjengelig for forskerteamet og hovedetterforskeren.

For å overvåke bivirkning (AE) under forsøket vil alle deltakere få utdelt et prøvekort som inneholder navn, kontaktnummer og e-post til medlemmene i forskerteamet. De oppfordres til å kontakte det ansvarlige forskerteammedlemmet dersom det er noen forekomst av AE. Forekomsten av AE vil da bli rapportert til "ugunstig effekt"-delen av rettssakens saksrapportskjema. Bivirkningene som kan føre til at deltakerne trekker seg fra studien er: (1) bivirkning som ikke er relatert til studieintervensjonen, men forårsaker ubehag for deltakerne, (2) bivirkning som er relatert til studieintervensjonen (probiotisk, ACT). og/eller placebo), og (3) endringer i atferd, temperament, personlighet, psykotiske symptomer og selvmordstendenser som oppsto etter at studieintervensjonen startet (probiotisk, ACT og/eller placebo). Alle AE bør rapporteres til Human Research Ethics Committee ved Xinxiang Medical University og Universiti Sains Malaysia og undersøkelse bør utføres.

Hovedetterforskeren vil lede utprøvingssenteret og vil koordinere tett med forsknings- og stedskoordinatorene på en daglig basis som involverer gjennomføringen av den kliniske utprøvingen, rekruttering av forsøkspersoner og datainnsamling. Det vil også bli opprettet en enhet for prøveovervåking som vil bli ledet av hovedetterforskeren, hvor det vil bli holdt ukentlig møte for å diskutere gjennomføringen av rettssaken, revisjon av rettssaken og utarbeide en rapport som skal sendes til Human Ethics Committee of Xinxiang Medical University og Universiti Sains Malaysia. Overvåkingen av prøvedata og revisjon av studien vil bli administrert av koordineringsenheten for kliniske forsøk ved det andre tilknyttede sykehuset ved Xinxiang Medical University og Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, som er uavhengige av finansiereren. Interimsanalyse vil bli gjennomført dersom det er slik nødvendighet for for tidlig avslutning av forsøket basert på vurdering og revisjon av forsøksdataene.

Hovedmål:

For å bestemme forskjellene i alvorlighetsgraden av alkoholavhengighet, alkoholabstinens og sug blant pasienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT, ved 4 tidslinjer (grunnlinje, 8 uker etter start av intervensjon, 12 uker etter start av intervensjon og 24 uker etter start av intervensjon som er 12 uker etter avsluttet intervensjon).

Sekundære mål:

1. For å bestemme forskjellene i alvorlighetsgrad av depresjon og angstsymptomer, endringer i EEG-karakteristikker og serumnivåer av pro-inflammatoriske cytokiner blant pasienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT, ved 4 tidslinjer (grunnlinje, 8 uker etter start av intervensjon, 12 uker etter start av intervensjon og 24 uker etter start av intervensjon som er 12 uker etter avsluttet intervensjon).
2. For å vurdere forskjellene i tarmmikrobiotaprofiler til pasienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT ved bruk av fekale prøver, ved 3 tidslinjer (grunnlinje, 2 uker etter start av intervensjon og 8 uker etter start av intervensjon).

I denne studien vil deltakerne bli rekruttert fra kildepopulasjonen. Kildepopulasjonen er alle pasientene som er registrert under det andre tilknyttede sykehuset ved Xinxiang Medical University (XXMU), Kina og poliklinisk psykiatriklinikk ved Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia med alkoholrelaterte psykiske lidelser. Annonse med plakater vil bli utstilt i det andre tilknyttede sykehuset til XXMU, ​​avdelingen for psykiatri, XXMU og Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia for å hjelpe til med rekruttering av fag. I denne studien ble pasienter med alkoholavhengighet som oppfylte diagnosekriteriene «alkoholbruksforstyrrelse» i DSM-5 valgt ut som forsøksgruppe. Friske personer som oppfylte WHOs standarder for sunn drikke eller ikke drakk ble brukt som den sunne kontrollgruppen. Deretter vil baselinevurdering (t0) starte etterfulgt av innleggelse av forsøksgruppene i de første 2 ukene for avgiftning (rutinebehandling). Vurderingen for forsøkspersoner inkluderer Clinical Institute Abstinensvurdering for alkoholrevidert (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alkoholbruk Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) og Hamilton Anxiety Rating. Skala (HAMA)-score, ERP-analyse, serumpro-inflammatoriske cytokinnivåer og fekal mikrobiotaanalyse. Mens vurderingen for friske kontroller inkluderer ERP-analyse, serumpro-inflammatoriske cytokinnivåer og fekal mikrobiotaanalyse. Ved avrusning ble behandling av abstinenssymptomer hovedsakelig med benzodiazepinerstatningsterapi, mens tilstrekkelig tilskudd av B-vitaminer, styrkende symptomatisk støttende behandling og tilsvarende antipsykotiske legemidler, antidepressiva eller emosjonelle stabilisatorer ble gitt avhengig av tilstanden. Benzodiazepiner seponeres gradvis etter at abstinenssymptomene er forsvunnet. Deretter vil forsøkspersonene i forsøksgruppen randomiseres i tre grupper, for eksempel probiotika + rutinebehandlingsgruppe, placebo + rutinebehandlingsgruppe og aksept- og forpliktelsesterapi (ACT) + rutinebehandlingsgruppe. Spesifikk intervensjon vil bli administrert i de respektive gruppene.

Den estimerte prøvestørrelsen som trengs for å sammenligne den fekale mikrobiotaen, serumcytokinene og EEG og fysiologiske indikatorer mellom forsøkspersoner med alkoholbruksforstyrrelser og friske kontroller ble beregnet ved å bruke G*Power-kalkulatoren 3.1.9.7 for å beregne gjennomsnittlige forskjeller mellom to uavhengige grupper, hvor type I feil = 0,05, effekt = 0,8, allokeringsforhold = 1:1 og effektstørrelse = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. Den estimerte prøvestørrelsen som trengs var 120 forsøkspersoner per gruppe (inkludert 20 % av frafallet). Den estimerte prøvestørrelsen som trengs for forsøkspersonen ble beregnet ved å bruke G*Power-kalkulatoren 3.1.9.7 for å beregne prøvestørrelse for gjentatt måling ANOVA, innenfor-mellom interaksjon, der type I feil = 0,05, potens = 0,8, antall grupper = 3 , antall målinger = 3, effektstørrelse = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. Den estimerte prøvestørrelsen som trengs var 120 forsøkspersoner, 40 forsøkspersoner per gruppe (inkludert 30 % frafall).

En enkeltblind randomisert kontrollert studiedesign er valgt. De kvalifiserte AD-pasientene vil bli randomisert 1:1:1-forhold til de tre armene av studien i henhold til en datamaskingenerert, blokkert randomiseringsliste. De kvalifiserte pasientene vil bli tildelt probiotikagruppen, ACT-gruppen og kontrollgruppen med en behandlingskode skjult i en lukket konvolutt. Randomiseringen vil bli utført av studiestatistikeren, som ikke hadde kontakt med pasientene og som ikke var involvert i forskningsprosjektet. Statistikeren er opplært til å randomisere forsøkspersoner som først melder seg på studien til de tre gruppene ved å bruke datasystem for randomiseringsformål. Tildelingssekvensen vil ikke være tilgjengelig for noen medlemmer av forskerteamet før databaser er fullført og låst. Datainnsamling vil bli utført av forskningsassistenter som ikke var involvert i studien og ikke kjenner målene for studien. Mens dataanalyse vil bli utført av statistikerne som ikke er involvert i studien. Derfor er denne studien blindet for forskerne, men ikke blindet for forsøkspersonene, da ACT-gruppen ikke har noen parallell kontrollgruppe.

All dataanalyse vil bli utført med SPSS-programvareversjon 26.0. Beskrivende statistikk for sosiodemografiske og kliniske karakteristika, CIWA-Ar), PACS, AUDIT, HAMD og HAMA-skårer, ERP-analyse og serum pro-inflammatoriske cytokinnivåer vil bli beregnet. Alle kategoriske variabler vil bli presentert i frekvens og prosent, mens alle kontinuerlige variabler vil bli rapportert i gjennomsnitt og standardavvik eller median og interkvartilt område, avhenger av normalitet. Innledningsvis vil ERP, fekal mikrobiota-innhold og serumnivåer av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6 og TNF-α) sammenlignes mellom forsøkspersonene og de friske kontrollene. Serumnivåene av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6 og TNF-α) vil bli sammenlignet ved bruk av uavhengig t-test (hvis data er normalfordelt) eller Mann-Whitney U-test (hvis data ikke-normalfordelt) . Den gjennomsnittlige forskjellen i det primære resultatet (CIWA-Ar, PACS og AUDIT-skår) for de tre randomiserte gruppene (ACT-, probiotika- og palcebo-gruppene) på hvert spesifikt tidspunkt (pre-intervensjon, 2 uker ved fullføring av konvensjonell behandling [ t0], etterbehandling ved 8 uker [t1], etterbehandling ved 12 uker [t2] og etterbehandling ved 24 uker [t3]) vil bli vurdert ved å bruke enveis variansanalyse (ANOVA) etterfulgt av falsk oppdagelse satsjustering. For hovedbassenganalysen brukes blandet ANOVA for å bestemme interaksjonen mellom gruppene (ACT-, probiotika- og placebogruppene) og tidspunkt for det primære resultatet; interaksjon = intervensjon × tid; der tid er en innenfor-subjekt-variabel og intervensjonseffekt er en mellom-subjekt-variabel). Hovedeffektene av intervensjon i gruppene og tidspunktene vil bli presentert som estimert marginalt gjennomsnitt og standard feil av gjennomsnittet. Studiens primæranalyse vil følge ITT-prinsippet (intensjon-å-behandle). Dataanalysen for studiens sekundære utfall (alvorlighetsgrad av angst og depressive symptomer, pro-inflammatoriske cytokiner, EEG-karakteristikker og fekal mikrobiota) vil bli utført på samme måte som de primære resultatenes beregning. Statistisk signifikans vil være tosidet og satt til p < 0,05.

For å håndtere eventuelle manglende data, hvis de manglende dataene representerer mindre enn 5 % av studiens totale innsamlede data, vil de bli ignorert. Hvis de manglende dataene representerer mer enn 5 %, men mindre enn 40 % av totalen som samles inn og antas å mangle tilfeldig, vil multippel imputering (begrenset maksimal sannsynlighetsestimering) utføres ved bruk av Stata 15. Men hvis de manglende dataene representerer mer enn 40 % av de totale innsamlede dataene eller antas å mangle enten ikke tilfeldig eller helt tilfeldig, vil kun de innsamlede dataene bli brukt til studiens analyse, og de manglende dataene vil bli forklart som en forskningsbegrensning i eventuelle publikasjoner av studiens funn.