A eficácia dos probióticos para o tratamento do transtorno do uso de álcool entre homens adultos

O estudo será conduzido no Segundo Hospital Afiliado da Xinxiang Medical University (Henan Mental Hospital), Xinxiang, Henan, China e no Ambulatório Psiquiátrico do Instituto Avançado de Medicina e Odontologia, Universiti Sains Malaysia.

A aprovação do estudo foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Xinxiang Medical University (código: XYEFYLL-(pesquisa)-2022-28) e do Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Universiti Sains Malaysia (código: USM/JEPeM/22080546) . Antes da participação no estudo, os participantes serão informados de seu direito de desistir do estudo a qualquer momento e os dados coletados serão descartados imediatamente e não serão usados ​​para o estudo. Os participantes serão lembrados de que todas as informações de identificação pessoal não serão usadas e apenas os dados do grupo serão analisados ​​e publicados. Eles terão a garantia de seu anonimato para participar do julgamento. Os participantes terão a garantia de que os dados coletados serão usados ​​apenas para fins de pesquisa e os resultados não serão registrados em seus arquivos de caso. Todos os participantes receberão um número de pesquisa para fins de identificação, por exemplo "PROB 001". Todos os dados recolhidos junto dos participantes serão guardados no dossier da investigação que ficará trancado num armário de arquivo, ficando a chave guardada pelo investigador principal. Os dados coletados também podem ser armazenados em pen drive e lap top, que são acessíveis apenas pela equipe de pesquisa e pelo investigador principal.

A fim de monitorar o efeito adverso (EA) durante o ensaio, todos os participantes receberão um cartão de ensaio que contém o nome, número de contato e e-mail dos membros da equipe de pesquisa. Eles são encorajados a entrar em contato com o membro da equipe de pesquisa responsável se houver qualquer ocorrência de EA. A ocorrência de EA será então relatada na seção "efeito adverso" do formulário de relatório de caso do estudo. Os EAs que podem levar à retirada dos participantes do estudo são: (1) reação adversa não relacionada à intervenção do estudo, mas que causa desconforto aos participantes, (2) reação adversa relacionada à intervenção do estudo (probiótico, ACT e/ou placebo) e (3) quaisquer mudanças no comportamento, temperamento, personalidade, sintomas psicóticos e tendência suicida que ocorreram após o início da intervenção do estudo (probiótico, ACT e/ou placebo). Todos os EAs devem ser relatados ao Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Xinxiang Medical University e da Universiti Sains Malaysia e a investigação deve ser realizada.

O investigador principal liderará o centro do estudo e coordenará de perto com a pesquisa e os coordenadores do centro no dia-a-dia envolvendo a condução do estudo clínico, recrutamento de sujeitos e coleta de dados. Também será criada uma unidade de monitoramento do estudo que será presidida pelo investigador principal, onde será realizada reunião semanal para discutir sobre a condução do estudo, auditoria do estudo e preparar relatório a ser submetido ao Comitê de Ética Humana da Xinxiang Medical University e Universiti Sains Malaysia. O monitoramento dos dados do estudo e a auditoria do estudo serão gerenciados pela unidade de coordenação do estudo clínico do 2º Hospital Afiliado da Xinxiang Medical University e do Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, que são independentes do financiador. A análise provisória será realizada se houver necessidade de encerramento prematuro do estudo com base na avaliação e auditoria dos dados do estudo.

Objetivo primário:

Determinar as diferenças na gravidade da dependência de álcool, abstinência de álcool e fissura entre pacientes em Lactobacillus sp., placebo e ACT, em 4 linhas de tempo (linha de base, 8 semanas após o início da intervenção, 12 semanas após o início da intervenção e 24 semanas após o início da intervenção que é 12 semanas após o término da intervenção).

Objetivos secundários:

1. Determinar as diferenças na gravidade dos sintomas de depressão e ansiedade, mudanças nas características do EEG e níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias entre pacientes em Lactobacillus sp., placebo e ACT, em 4 linhas de tempo (linha de base, 8 semanas após o início da intervenção, 12 semanas após o início da intervenção e 24 semanas após o início da intervenção, que é 12 semanas após o término da intervenção).
2. Avaliar as diferenças nos perfis da microbiota intestinal de pacientes em Lactobacillus sp., placebo e ACT por meio do uso de amostras fecais, em 3 linhas de tempo (linha de base, 2 semanas após o início da intervenção e 8 semanas após o início da intervenção).

Neste estudo, os participantes serão recrutados da população de origem. A população de origem são todos os pacientes registrados no 2º Hospital Afiliado da Xinxiang Medical University (XXMU), China e Ambulatório de Psiquiatria do Instituto Avançado de Medicina e Odontologia, Universiti Sains Malaysia com doença mental relacionada ao álcool. Anúncios com pôsteres serão exibidos no 2º Hospital Afiliado do XXMU, ​​no Departamento de Psiquiatria, XXMU e no Instituto Avançado de Medicina e Odontologia da Universiti Sains Malaysia para ajudar no recrutamento de participantes. Neste estudo, pacientes com dependência de álcool que preencheram os critérios diagnósticos de "distúrbio por uso de álcool" no DSM-5 foram selecionados como o grupo experimental. Pessoas saudáveis ​​que atenderam aos padrões de consumo saudável da OMS ou não beberam foram usadas como grupo de controle saudável. Em seguida, a avaliação inicial (t0) começará, seguida pela admissão dos sujeitos do grupo experimental por 2 semanas iniciais para desintoxicação (tratamento de rotina). A avaliação para indivíduos do grupo experimental inclui Avaliação de Abstinência do Instituto Clínico para Revisão de Álcool (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) e Hamilton Anxiety Rating Escores de escala (HAMA), análise de ERP, níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e análise da microbiota fecal. Enquanto a avaliação para controles saudáveis ​​inclui análise de ERP, níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e análise da microbiota fecal. Durante a desintoxicação, tratamento dos sintomas de abstinência principalmente com terapia de reposição de benzodiazepínicos, enquanto suplementação adequada de vitaminas do complexo B, fortalecimento do tratamento de suporte sintomático e antipsicóticos, antidepressivos ou estabilizadores emocionais correspondentes foram administrados de acordo com a condição. Os benzodiazepínicos são gradualmente descontinuados após o desaparecimento dos sintomas de abstinência. Em seguida, os indivíduos do grupo experimental serão randomizados em três grupos, como probióticos + grupo de tratamento de rotina, placebo + grupo de tratamento de rotina e terapia de aceitação e compromisso (ACT) + grupo de tratamento de rotina. Intervenção específica será administrada nos respectivos grupos.

O tamanho estimado da amostra necessário para comparar a microbiota fecal, as citocinas séricas e o EEG e indicadores fisiológicos entre indivíduos com transtorno por uso de álcool e controles saudáveis ​​foi calculado usando a calculadora G*Power 3.1.9.7 para calcular as diferenças médias entre dois grupos independentes, em que erro tipo I = 0,05, poder = 0,8, taxa de alocação = 1:1 e tamanho do efeito = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. O tamanho amostral estimado necessário foi de 120 indivíduos por grupo (incluindo 20% de abandono). O tamanho amostral estimado necessário para o sujeito experimental foi calculado usando a calculadora G*Power 3.1.9.7 para calcular o tamanho da amostra para ANOVA de medida repetida, interação entre, em que erro tipo I = 0,05, poder = 0,8, número de grupos = 3 , número de medições = 3, tamanho do efeito = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. O tamanho estimado da amostra necessária foi de 120 indivíduos, 40 indivíduos por grupo (incluindo 30% de abandono).

Foi escolhido um projeto de estudo randomizado controlado simples-cego. Os pacientes com DA elegíveis serão randomizados na proporção de 1:1:1 para os três braços do estudo de acordo com uma lista de randomização bloqueada gerada por computador. Os pacientes elegíveis serão designados para o grupo de probióticos, grupo ACT e grupo controle com um código de tratamento oculto em um envelope fechado. A randomização será realizada pelo estatístico do estudo, que não teve contato com os pacientes e não se envolveu no projeto de pesquisa. O estatístico é treinado para randomizar os indivíduos que primeiro se inscrevem no estudo nos três grupos usando o sistema de computador para fins de randomização. A sequência de alocação não estará disponível para nenhum membro da equipe de pesquisa até que os bancos de dados tenham sido concluídos e bloqueados. A coleta de dados será realizada por assistentes de pesquisa que não estiveram envolvidos no estudo e não conhecem os objetivos do mesmo. Enquanto a análise dos dados será realizada pelos estatísticos não envolvidos no estudo. Portanto, este estudo é cego para os pesquisadores, mas não para os sujeitos, pois o grupo ACT não possui grupo de controle paralelo.

Toda a análise dos dados será realizada no software SPSS versão 26.0. Estatísticas descritivas para características sociodemográficas e clínicas, CIWA-Ar), escores PACS, AUDIT, HAMD e HAMA, análise de ERP e níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias serão computadas. Todas as variáveis ​​categóricas serão apresentadas em frequência e porcentagem, enquanto todas as variáveis ​​contínuas serão relatadas em média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartílico, dependendo da normalidade. Inicialmente, o ERP, o conteúdo da microbiota fecal e os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) serão comparados entre os sujeitos experimentais e os controles saudáveis. Os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) serão comparados usando o teste t independente (se os dados forem distribuídos normalmente) ou o teste Mann-Whitney U (se os dados não forem distribuídos normalmente) . A diferença média no resultado primário (pontuações CIWA-Ar, PACS e AUDIT) para os três grupos randomizados (grupos ACT, probióticos e palcebo) em cada ponto de tempo específico (pré-intervenção, 2 semanas após a conclusão do tratamento convencional [ t0], pós-tratamento em 8 semanas [t1], pós-tratamento em 12 semanas [t2] e pós-tratamento em 24 semanas [t3]) serão avaliados usando análise de variância (ANOVA) de uma via seguida de descoberta falsa ajuste de taxa. Para a análise do pool principal, ANOVA mista é usada para determinar a interação entre os grupos (grupos ACT, probióticos e placebo) e pontos de tempo no resultado primário; interação = intervenção × tempo; onde o tempo é uma variável intrassujeito e o efeito da intervenção é uma variável entressujeitos). Os principais efeitos da intervenção nos grupos e momentos serão apresentados como média marginal estimada e erro padrão da média. A análise primária do estudo seguirá o princípio da intenção de tratar (ITT). A análise dos dados para os desfechos secundários do estudo (gravidade dos sintomas de ansiedade e depressão, citocinas pró-inflamatórias, características do EEG e microbiota fecal) será realizada de forma semelhante ao cálculo dos desfechos primários. A significância estatística será bicaudal e definida como p < 0,05.

Para lidar com quaisquer dados ausentes, se os dados ausentes representarem menos de 5% do total de dados coletados do estudo, eles serão ignorados. Se os dados ausentes representarem mais de 5%, mas menos de 40% do total coletado e forem considerados ausentes aleatoriamente, a imputação múltipla (estimativa de probabilidade máxima restrita) será realizada usando o Stata 15. No entanto, se os dados ausentes representarem mais de 40% do total de dados coletados ou forem considerados ausentes não aleatoriamente ou completamente aleatoriamente, apenas os dados coletados serão usados ​​para a análise do estudo e os dados ausentes serão explicados como uma limitação de pesquisa em quaisquer publicações dos resultados do estudo.