L'efficacité des probiotiques pour le traitement des troubles liés à la consommation d'alcool chez les hommes adultes

L'étude sera menée dans le deuxième hôpital affilié de l'Université médicale de Xinxiang (hôpital psychiatrique du Henan), Xinxiang, Henan, Chine et dans la clinique psychiatrique ambulatoire de l'Institut médical et dentaire avancé, Universiti Sains Malaysia.

L'approbation de l'étude a été obtenue auprès du Comité d'éthique de la recherche humaine de l'Université médicale de Xinxiang (code : XYEFYLL-(research)-2022-28) et du Comité d'éthique de la recherche humaine de l'Universiti Sains Malaysia (code : USM/JEPeM/22080546) . Avant leur participation à l'essai, les participants seront informés de leur droit de se retirer de l'essai à tout moment et les données collectées seront immédiatement supprimées et ne seront pas utilisées pour l'étude. Il sera rappelé aux participants que toutes les informations personnelles identifiables ne seront pas utilisées et que seules les données du groupe seront analysées et publiées. Ils seront assurés de leur anonymat pour participer à l'essai. Les participants seront assurés que les données recueillies ne seront utilisées qu'à des fins de recherche et que les résultats ne seront pas enregistrés dans leurs dossiers. Tous les participants se verront attribuer un numéro de recherche à des fins d'identification, par exemple "PROB 001". Toutes les données recueillies auprès des participants seront stockées dans le dossier de recherche qui sera enfermé dans un classeur, dont la clé sera conservée par le chercheur principal. Les données recueillies peuvent également être stockées sur une clé USB et un ordinateur portable qui ne sont accessibles qu'à l'équipe de recherche et au chercheur principal.

Afin de surveiller les effets indésirables (EI) pendant l'essai, tous les participants recevront une carte d'essai contenant le nom, le numéro de téléphone et l'e-mail des membres de l'équipe de recherche. Ils sont encouragés à contacter le membre de l'équipe de recherche responsable en cas d'apparition d'EI. La survenue d'EI sera alors signalée dans la section « effet indésirable » du formulaire de rapport de cas de l'essai. Les EI pouvant entraîner le retrait des participants de l'essai sont les suivants : (1) réaction indésirable non liée à l'intervention de l'étude, mais source d'inconfort pour les participants, (2) réaction indésirable liée à l'intervention de l'étude (probiotique, ACT et/ou placebo), et (3) tout changement de comportement, de tempérament, de personnalité, de symptômes psychotiques et de tendance suicidaire survenu après le début de l'intervention de l'étude (probiotique, ACT et/ou placebo). Tous les EI doivent être signalés au Comité d'éthique de la recherche humaine de l'Université médicale de Xinxiang et de l'Universiti Sains Malaysia et une enquête doit être menée.

L'investigateur principal dirigera le centre d'essai et coordonnera étroitement avec les coordonnateurs de la recherche et du site au quotidien, impliquant la conduite de l'essai clinique, le recrutement des sujets et la collecte de données. Une unité de surveillance de l'essai sera également mise en place, qui sera présidée par l'investigateur principal, au cours de laquelle une réunion hebdomadaire aura lieu pour discuter de la conduite de l'essai, de l'audit de l'essai et préparer un rapport à soumettre au comité d'éthique humaine de Université médicale de Xinxiang et Universiti Sains Malaysia. Le suivi des données de l'essai et l'audit de l'essai seront gérés par l'unité de coordination des essais cliniques du 2e hôpital affilié de l'Université médicale de Xinxiang et de l'Institut médical et dentaire avancé, Universiti Sains Malaysia, qui sont indépendants du bailleur de fonds. Une analyse intermédiaire sera effectuée s'il est nécessaire d'arrêter prématurément l'essai sur la base de l'évaluation et de l'audit des données de l'essai.

Objectif principal:

Déterminer les différences de sévérité de la dépendance à l'alcool, du sevrage alcoolique et du besoin impérieux chez les patients sous Lactobacillus sp., placebo et ACT, à 4 échéances (référence, 8 semaines après le début de l'intervention, 12 semaines après le début de l'intervention et 24 semaines après le début de l'intervention soit 12 semaines après la fin de l'intervention).

Objectifs secondaires :

1. Déterminer les différences de sévérité des symptômes de dépression et d'anxiété, les modifications des caractéristiques EEG et les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires chez les patients sous Lactobacillus sp., placebo et ACT, à 4 échéances (ligne de base, 8 semaines après le début de l'intervention, 12 semaines après le début de l'intervention et 24 semaines après le début de l'intervention, soit 12 semaines après la fin de l'intervention).
2. Évaluer les différences dans les profils de microbiote intestinal des patients sous Lactobacillus sp., placebo et ACT via l'utilisation d'échantillons fécaux, à 3 échéances (ligne de base, 2 semaines après le début de l'intervention et 8 semaines après le début de l'intervention).

Dans cette étude, les participants seront recrutés dans la population source. La population source est constituée de tous les patients enregistrés auprès du 2e hôpital affilié de l'Université médicale de Xinxiang (XXMU), Chine et de la clinique psychiatrique ambulatoire de l'Institut médical et dentaire avancé, Universiti Sains Malaysia, souffrant d'une maladie mentale liée à l'alcool. Des publicités avec des affiches seront exposées dans le 2e hôpital affilié de XXMU, ​​le département de psychiatrie, XXMU et l'Institut médical et dentaire avancé, Universiti Sains Malaysia pour aider au recrutement de sujets. Dans cette étude, les patients ayant une dépendance à l'alcool qui répondaient aux critères diagnostiques de "trouble de consommation d'alcool" dans le DSM-5 ont été sélectionnés comme groupe expérimental. Les personnes en bonne santé qui répondaient aux normes de consommation saine de l'OMS ou qui ne buvaient pas ont été utilisées comme groupe témoin en bonne santé. Ensuite, l'évaluation de base (t0) commencera, suivie de l'admission des sujets du groupe expérimental pendant les 2 semaines initiales pour la désintoxication (traitement de routine). L'évaluation pour les sujets du groupe expérimental comprend l'évaluation du sevrage de l'institut clinique pour l'alcool révisé (CIWA-Ar), l'échelle de Penn Alcohol Craving (PACS), le test d'identification des troubles de la consommation d'alcool (AUDIT), l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD) et l'évaluation de l'anxiété de Hamilton. Scores d'échelle (HAMA), analyse ERP, taux sériques de cytokines pro-inflammatoires et analyse du microbiote fécal. Alors que l'évaluation des témoins sains comprend l'analyse ERP, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires sériques et l'analyse du microbiote fécal. Pendant la désintoxication, le traitement des symptômes de sevrage principalement avec une thérapie de remplacement des benzodiazépines, tandis qu'une supplémentation adéquate en vitamines B, un traitement de soutien symptomatique renforçant et des médicaments antipsychotiques, antidépresseurs ou stabilisateurs émotionnels correspondants ont été administrés en fonction de l'état. Les benzodiazépines sont progressivement arrêtées après la résolution des symptômes de sevrage. Ensuite, les sujets du groupe expérimental seront randomisés en trois groupes, tels que probiotiques + groupe de traitement de routine, placebo + groupe de traitement de routine et thérapie d'acceptation et d'engagement (ACT) + groupe de traitement de routine. Une intervention spécifique sera administrée dans les groupes respectifs.

La taille estimée de l'échantillon nécessaire pour comparer le microbiote fécal, les cytokines sériques et l'EEG et les indicateurs physiologiques entre les sujets souffrant de troubles liés à la consommation d'alcool et les témoins sains a été calculée à l'aide du calculateur G*Power 3.1.9.7 pour calculer les différences moyennes entre deux groupes indépendants, où erreur de type I = 0,05, puissance = 0,8, ratio d'allocation = 1:1 et taille d'effet = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. La taille estimée de l'échantillon nécessaire était de 120 sujets par groupe (dont 20 % d'abandons). La taille d'échantillon estimée nécessaire pour le sujet expérimental a été calculée à l'aide du calculateur G*Power 3.1.9.7 pour calculer la taille d'échantillon pour l'ANOVA à mesure répétée, interaction intra-entre-deux, où erreur de type I = 0,05, puissance = 0,8, nombre de groupes = 3 , nombre de mesures = 3, taille d'effet = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. La taille estimée de l'échantillon nécessaire était de 120 sujets, 40 sujets par groupe (y compris 30 % d'abandon).

Un modèle d'essai contrôlé randomisé en simple aveugle a été choisi. Les patients AD éligibles seront randomisés selon un rapport 1:1:1 dans les trois bras de l'étude selon une liste de randomisation bloquée générée par ordinateur. Les patients éligibles seront affectés au groupe probiotiques, au groupe ACT et au groupe témoin avec un code de traitement dissimulé dans une enveloppe fermée. La randomisation sera effectuée par le statisticien de l'étude, qui n'a eu aucun contact avec les patients et n'a pas été impliqué dans le projet de recherche. Le statisticien est formé pour randomiser les sujets qui s'inscrivent pour la première fois à l'étude dans les trois groupes en utilisant un système informatique à des fins de randomisation. La séquence d'attribution ne sera accessible à aucun membre de l'équipe de recherche tant que les bases de données n'auront pas été complétées et verrouillées. La collecte des données sera effectuée par des assistants de recherche qui n'ont pas participé à l'étude et ne connaissent pas les objectifs de l'étude. Alors que l'analyse des données sera effectuée par les statisticiens non impliqués dans l'étude. Par conséquent, cette étude est en aveugle pour les chercheurs mais pas en aveugle pour les sujets car le groupe ACT n'a pas de groupe témoin parallèle.

Toutes les analyses de données seront effectuées à l'aide du logiciel SPSS version 26.0. Des statistiques descriptives pour les caractéristiques socio-démographiques et cliniques, CIWA-Ar), les scores PACS, AUDIT, HAMD et HAMA, l'analyse ERP et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires sériques seront calculées. Toutes les variables catégorielles seront présentées en fréquence et en pourcentage, tandis que toutes les variables continues seront rapportées en moyenne et écart type ou en médiane et intervalle interquartile, selon la normalité. Dans un premier temps, l'ERP, le contenu en microbiote fécal et les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) seront comparés entre les sujets expérimentaux et les témoins sains. Les taux sériques de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) seront comparés à l'aide d'un test t indépendant (si les données sont normalement distribuées) ou du test U de Mann-Whitney (si les données ne sont pas distribuées normalement) . La différence moyenne dans le résultat principal (scores CIWA-Ar, PACS et AUDIT) pour les trois groupes randomisés (groupes ACT, probiotiques et palcebo) à chaque moment spécifique (pré-intervention, 2 semaines à la fin du traitement conventionnel [ t0], post-traitement à 8 semaines [t1], post-traitement à 12 semaines [t2] et post-traitement à 24 semaines [t3]) seront évalués à l'aide d'une analyse de variance à un facteur (ANOVA) suivie d'une fausse découverte ajustement du taux. Pour l'analyse du pool principal, une ANOVA mixte est utilisée pour déterminer l'interaction entre les groupes (groupes ACT, probiotiques et placebo) et les points temporels sur le résultat principal ; interaction = intervention × temps ; où le temps est une variable intra-sujet et l'effet de l'intervention est une variable inter-sujet). Les principaux effets de l'intervention dans les groupes et les points temporels seront présentés sous forme de moyenne marginale estimée et d'erreur type de la moyenne. L'analyse principale de l'étude suivra le principe de l'intention de traiter (ITT). L'analyse des données pour les critères de jugement secondaires de l'étude (sévérité des symptômes anxieux et dépressifs, cytokines pro-inflammatoires, caractéristiques EEG et microbiote fécal) sera effectuée de la même manière que le calcul des critères de jugement principaux. La signification statistique sera bilatérale et fixée à p < 0,05.

Pour gérer les données manquantes, si les données manquantes représentent moins de 5 % du total des données collectées de l'étude, elles seront ignorées. Si les données manquantes représentent plus de 5 % mais moins de 40 % du total collecté et sont supposées être aléatoirement manquantes, alors l'imputation multiple (estimation du maximum de vraisemblance restreinte) sera effectuée à l'aide de Stata 15. Cependant, si les données manquantes représentent plus de 40 % du total des données collectées ou sont supposées manquer de manière non aléatoire ou complètement aléatoire, seules les données collectées seront utilisées pour l'analyse de l'étude, et les données manquantes seront expliquées comme suit : une limitation de la recherche dans toute publication des résultats de l'étude.