La eficacia de los probióticos para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol en hombres adultos

El estudio se llevará a cabo en el Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinxiang (Hospital Mental de Henan), Xinxiang, Henan, China y en la Clínica Psiquiátrica para Pacientes Externos en el Instituto Médico y Dental Avanzado, Universiti Sains Malaysia.

La aprobación del estudio se obtuvo del Comité de Ética de Investigación Humana de la Universidad Médica de Xinxiang (código: XYEFYLL-(research)-2022-28) y del Comité de Ética de Investigación Humana de Universiti Sains Malaysia (código: USM/JEPeM/22080546) . Previamente a la participación en el ensayo, se informará a los participantes de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento y los datos recopilados se desecharán inmediatamente y no se utilizarán para el estudio. Se recordará a los participantes que no se utilizará toda la información de identificación personal y que solo se analizarán y publicarán los datos del grupo. Se les asegurará su anonimato para participar en el ensayo. Los participantes tendrán la seguridad de que los datos recopilados solo se utilizarán con fines de investigación y los resultados no se registrarán en sus expedientes. A todos los participantes se les asignará un número de investigación para fines de identificación, por ejemplo "PROB 001". Todos los datos recabados de los participantes se almacenarán en el expediente de investigación que se guardará bajo llave en un archivador, cuya clave quedará en poder del investigador principal. Los datos recopilados también pueden almacenarse en una memoria USB y una computadora portátil, a las que solo pueden acceder el equipo de investigación y el investigador principal.

Para monitorear los efectos adversos (EA) durante el ensayo, todos los participantes recibirán una tarjeta de ensayo que contiene el nombre, número de contacto y correo electrónico de los miembros del equipo de investigación. Se les anima a ponerse en contacto con el miembro del equipo de investigación a cargo si se produce algún EA. La ocurrencia de AE ​​luego se informará en la sección de "efectos adversos" del formulario de informe de caso del ensayo. Los EA que pueden dar lugar a la retirada de los participantes del ensayo son: (1) reacción adversa que no está relacionada con la intervención del estudio pero que causa incomodidad a los participantes, (2) reacción adversa que está relacionada con la intervención del estudio (probiótico, ACT y/o placebo), y (3) cualquier cambio en el comportamiento, el temperamento, la personalidad, los síntomas psicóticos y la tendencia suicida que ocurrieron después de que comenzó la intervención del estudio (probiótico, ACT y/o placebo). Todos los AE deben informarse al Comité de Ética de Investigación en Seres Humanos de la Universidad Médica de Xinxiang y la Universiti Sains Malaysia y se debe llevar a cabo una investigación.

El investigador principal dirigirá el centro del ensayo y se coordinará estrechamente con los coordinadores de la investigación y del sitio en el día a día que implica la realización del ensayo clínico, el reclutamiento de sujetos y la recopilación de datos. También se establecerá una unidad de seguimiento del ensayo que estará presidida por el investigador principal, en la que se realizarán reuniones semanales para discutir sobre la realización del ensayo, la auditoría del ensayo y preparar un informe para presentar al Comité de Ética Humana de Universidad Médica de Xinxiang y Universiti Sains Malaysia. El seguimiento de los datos del ensayo y la auditoría del ensayo estarán a cargo de la unidad de coordinación de ensayos clínicos del 2º Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinxiang y el Instituto Médico y Dental Avanzado, Universiti Sains Malaysia, que son independientes del financiador. Se llevará a cabo un análisis intermedio si existe tal necesidad de terminación prematura del ensayo en función de la evaluación y auditoría de los datos del ensayo.

Objetivo primario:

Determinar las diferencias en la gravedad de la dependencia del alcohol, la abstinencia y el ansia de alcohol entre los pacientes tratados con Lactobacillus sp., placebo y ACT, en 4 líneas de tiempo (línea de base, 8 semanas después de comenzar la intervención, 12 semanas después de comenzar la intervención y 24 semanas después de comenzar la intervención que es 12 semanas después de la finalización de la intervención).

Objetivos secundarios:

1. Determinar las diferencias en la gravedad de los síntomas de depresión y ansiedad, los cambios en las características del EEG y los niveles séricos de citocinas proinflamatorias entre pacientes tratados con Lactobacillus sp., placebo y ACT, en 4 líneas de tiempo (línea de base, 8 semanas después de comenzar la intervención, 12 semanas después de comenzar la intervención y 24 semanas después de comenzar la intervención, que es 12 semanas después de la finalización de la intervención).
2. Evaluar las diferencias en los perfiles de microbiota intestinal de pacientes con Lactobacillus sp., placebo y ACT mediante el uso de muestras fecales, en 3 líneas de tiempo (línea de base, 2 semanas después de comenzar la intervención y 8 semanas después de comenzar la intervención).

En este estudio, los participantes serán reclutados de la población fuente. La población de origen son todos los pacientes que se registraron en el 2º Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinxiang (XXMU), China y en la Clínica de Psiquiatría para pacientes ambulatorios del Instituto Médico y Dental Avanzado, Universiti Sains Malaysia con enfermedades mentales relacionadas con el alcohol. Se exhibirán anuncios con carteles en el 2º Hospital Afiliado de XXMU, ​​el Departamento de Psiquiatría, XXMU y el Instituto Médico y Dental Avanzado, Universiti Sains Malaysia para ayudar en el reclutamiento de sujetos. En este estudio, se seleccionó como grupo experimental a los pacientes con dependencia del alcohol que cumplían con los criterios diagnósticos de "trastorno por consumo de alcohol" en el DSM-5. Las personas sanas que cumplían con los estándares de consumo saludable de la OMS o que no bebían se utilizaron como grupo de control sano. Luego, comenzará la evaluación inicial (t0), seguida de la admisión de los sujetos del grupo experimental durante las 2 semanas iniciales para la desintoxicación (tratamiento de rutina). La evaluación para los sujetos del grupo experimental incluye la Evaluación de abstinencia del Instituto Clínico para el Alcohol-Revisada (CIWA-Ar), la Escala de craving de alcohol de Penn (PACS), la Prueba de identificación del trastorno por consumo de alcohol (AUDIT), la Escala de calificación de depresión de Hamilton (HAMD) y la Calificación de ansiedad de Hamilton. Puntuaciones de escala (HAMA), análisis ERP, niveles séricos de citocinas proinflamatorias y análisis de microbiota fecal. Mientras que la evaluación de controles sanos incluye análisis ERP, niveles de citoquinas proinflamatorias en suero y análisis de microbiota fecal. Durante la desintoxicación, el tratamiento de los síntomas de abstinencia principalmente con terapia de reemplazo de benzodiacepinas, mientras que la suplementación adecuada de vitaminas B, el fortalecimiento del tratamiento de apoyo sintomático y los medicamentos antipsicóticos, antidepresivos o estabilizadores emocionales correspondientes se administraron según la condición. Las benzodiazepinas se suspenden gradualmente después de que se resuelven los síntomas de abstinencia. Luego, los sujetos del grupo experimental se distribuirán aleatoriamente en tres grupos, como probióticos + grupo de tratamiento de rutina, placebo + grupo de tratamiento de rutina y terapia de aceptación y compromiso (ACT) + grupo de tratamiento de rutina. Se administrará intervención específica en los respectivos grupos.

El tamaño de muestra estimado necesario para comparar la microbiota fecal, las citocinas séricas y el EEG y los indicadores fisiológicos entre sujetos con trastorno por consumo de alcohol y controles sanos se calculó utilizando la calculadora G*Power 3.1.9.7 para calcular las diferencias medias entre dos grupos independientes. donde error de tipo I = 0,05, potencia = 0,8, proporción de asignación = 1:1 y tamaño del efecto = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. El tamaño de muestra estimado necesario fue de 120 sujetos por grupo (incluido el 20% de abandono). El tamaño de muestra estimado necesario para el sujeto experimental se calculó utilizando la calculadora G*Power 3.1.9.7 para calcular el tamaño de muestra para ANOVA de medidas repetidas, interacción intraintermedia, donde el error de tipo I = 0,05, potencia = 0,8, número de grupos = 3 , número de mediciones = 3, tamaño del efecto = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. El tamaño de muestra estimado necesario fue de 120 sujetos, 40 sujetos por grupo (incluido el 30 % de abandono).

Se ha elegido un diseño de ensayo controlado aleatorio simple ciego. Los pacientes con EA elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a los tres brazos del estudio de acuerdo con una lista de aleatorización bloqueada generada por computadora. Los pacientes elegibles serán asignados al grupo de probióticos, al grupo de ACT y al grupo de control con un código de tratamiento oculto en un sobre cerrado. La aleatorización será realizada por el estadístico del estudio, que no tuvo contacto con los pacientes y no participó en el proyecto de investigación. El estadístico está capacitado para aleatorizar a los sujetos que primero se inscriben en el estudio en los tres grupos utilizando un sistema informático con fines de aleatorización. La secuencia de asignación no estará disponible para ningún miembro del equipo de investigación hasta que las bases de datos se hayan completado y bloqueado. La recopilación de datos será realizada por asistentes de investigación que no participaron en el estudio y no conocen los objetivos del estudio. Mientras que el análisis de datos será llevado a cabo por los estadísticos que no participan en el estudio. Por lo tanto, este estudio está cegado para los investigadores, pero no para los sujetos, ya que el grupo ACT no tiene un grupo de control paralelo.

Todo el análisis de datos se realizará utilizando el software SPSS versión 26.0. Se calcularán las estadísticas descriptivas de las características sociodemográficas y clínicas, CIWA-Ar), PACS, AUDIT, HAMD y HAMA, análisis ERP y niveles séricos de citoquinas proinflamatorias. Todas las variables categóricas se presentarán en frecuencia y porcentaje, mientras que todas las variables continuas se informarán en media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, según la normalidad. Inicialmente, se compararán el ERP, el contenido de microbiota fecal y los niveles séricos de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α) entre los sujetos experimentales y los controles sanos. Los niveles séricos de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α) se compararán mediante la prueba t independiente (si los datos se distribuyen normalmente) o la prueba U de Mann-Whitney (si los datos no se distribuyen normalmente) . La diferencia media en el resultado primario (puntajes CIWA-Ar, PACS y AUDIT) para los tres grupos aleatorizados (grupos ACT, probiótico y palcebo) en cada punto de tiempo específico (antes de la intervención, 2 semanas después de completar el tratamiento convencional [ t0], post-tratamiento a las 8 semanas [t1], post-tratamiento a las 12 semanas [t2] y post-tratamiento a las 24 semanas [t3]) se evaluarán utilizando un análisis de varianza (ANOVA) de una vía seguido de un descubrimiento falso ajuste de tarifa. Para el análisis del grupo principal, se utiliza ANOVA mixto para determinar la interacción entre los grupos (grupos ACT, probiótico y placebo) y los puntos de tiempo en el resultado primario; interacción = intervención × tiempo; donde el tiempo es una variable dentro del sujeto y el efecto de la intervención es una variable entre sujetos). Los principales efectos de la intervención en los grupos y puntos temporales se presentarán como media marginal estimada y error estándar de la media. El análisis principal del estudio seguirá el principio de intención de tratar (ITT). El análisis de datos para los resultados secundarios del estudio (gravedad de la ansiedad y los síntomas depresivos, citoquinas proinflamatorias, características del EEG y microbiota fecal) se realizará de manera similar al cálculo de los resultados primarios. La significación estadística será de dos colas y se establecerá en p < 0,05.

Para manejar cualquier dato faltante, si los datos faltantes representan menos del 5% del total de datos recopilados del estudio, se ignorarán. Si los datos faltantes representan más del 5 % pero menos del 40 % del total recopilado y se supone que faltan aleatoriamente, se realizará una imputación múltiple (estimación de máxima verosimilitud restringida) utilizando Stata 15. Sin embargo, si los datos faltantes representan más del 40 % del total de datos recopilados o se supone que faltan de forma no aleatoria o completamente aleatoria, solo se utilizarán los datos recopilados para el análisis del estudio, y los datos faltantes se explicarán como una limitación de la investigación en cualquier publicación de los hallazgos del estudio.