Probioottien teho alkoholinkäyttöhäiriön hoidossa aikuisilla miehillä

Tutkimus suoritetaan Xinxiangin lääketieteellisen yliopiston toisessa liitännäissairaalassa (Henanin mielisairaala), Xinxiangissa, Henanissa, Kiinassa ja psykiatrinen poliklinikalla Advanced Medical and Dental Institutessa, Universiti Sains Malaysia.

Tutkimuksen hyväksyntä saatiin Xinxiangin lääketieteellisen yliopiston ihmistutkimuksen eettiseltä komitealta (koodi: XYEFYLL-(research)-2022-28) ja Universiti Sains Malesian ihmistutkimuksen eettiseltä komitealta (koodi: USM/JEPeM/22080546) . Ennen tutkimukseen osallistumista osallistujille ilmoitetaan heidän oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ja kerätyt tiedot hylätään välittömästi, eikä niitä käytetä tutkimukseen. Osallistujia muistutetaan, että kaikkia henkilökohtaisia ​​tunnistetietoja ei käytetä ja vain ryhmätiedot analysoidaan ja julkaistaan. Heille taataan nimettömyytensä osallistuessaan oikeudenkäyntiin. Osallistujille varmistetaan, että kerättyjä tietoja käytetään vain tutkimustarkoituksiin, eikä tuloksia tallenneta heidän tapauskansioihinsa. Kaikille osallistujille annetaan tutkimusnumero tunnistamista varten, esimerkiksi "PROB 001". Kaikki osallistujilta kerätyt tiedot tallennetaan tutkimustiedostoon, joka lukitaan arkistokaappiin, jossa avain säilyy päätutkijan luona. Kerätyt tiedot voidaan myös tallentaa peukaloasemaan ja kannettavaan tietokoneeseen, jotka ovat vain tutkimusryhmän ja päätutkijan käytettävissä.

Haitallisten vaikutusten (AE) seuraamiseksi kokeen aikana kaikille osallistujille annetaan kokeilukortti, joka sisältää tutkimusryhmän jäsenten nimen, yhteysnumeron ja sähköpostiosoitteen. Heitä kehotetaan ottamaan yhteyttä vastaavaan tutkimusryhmän jäseneen, jos AE-tapauksia ilmenee. AE:n esiintyminen raportoidaan sitten tutkimuksen tapausraporttilomakkeen "haitallinen vaikutus" -osioon. AE, joka voi johtaa osallistujien vetäytymiseen tutkimuksesta, ovat: (1) haittavaikutus, joka ei liity tutkimusinterventioon, mutta aiheuttaa epämukavuutta osallistujille, (2) haittavaikutus, joka liittyy tutkimusinterventioon (probiootti, ACT). ja/tai lumelääke) ja (3) kaikki muutokset käyttäytymisessä, temperamentissa, persoonallisuudessa, psykoottisissa oireissa ja itsemurha-alttiudessa, jotka tapahtuivat tutkimusintervention alkamisen jälkeen (probiootti, ACT ja/tai lumelääke). Kaikista haittavaikutuksista on ilmoitettava Xinxiangin lääketieteellisen yliopiston ja Universiti Sains Malesian ihmistutkimuksen eettiselle komitealle, ja tutkimus olisi suoritettava.

Päätutkija johtaa tutkimuskeskusta ja koordinoi tiiviisti tutkimus- ja paikannuskoordinaattorien kanssa päivittäisessä yhteistyössä kliinisen tutkimuksen suorittamisen, tutkimushenkilöiden rekrytoinnin ja tiedonkeruun. Lisäksi perustetaan tutkimuksen seurantayksikkö, jonka puheenjohtajana toimii päätutkija ja jossa järjestetään viikoittainen kokous, jossa keskustellaan tutkimuksen suorittamisesta, tutkimuksen auditoinnista ja valmistetaan raportti toimitettavaksi ihmiseettiselle komitealle. Xinxiang Medical University ja Universiti Sains Malaysia. Tutkimustietojen seurantaa ja tutkimuksen auditointia hoitaa rahoittajasta riippumattomien Xinxiang Medical Universityn 2. tytäryhtiösairaalan kliinisten tutkimusten koordinointiyksikkö ja Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia. Välianalyysi tehdään, jos on olemassa tarve lopettaa tutkimus ennenaikaisesti tutkimustietojen arvioinnin ja auditoinnin perusteella.

Ensisijainen tavoite:

Määrittää erot alkoholiriippuvuuden, alkoholin vieroittumisen ja himon vakavuuden välillä Lactobacillus sp.:tä, lumelääkettä ja ACT:tä saaneiden potilaiden välillä neljällä aikajanalla (lähtötaso, 8 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen, 12 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen ja 24 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen joka on 12 viikkoa toimenpiteen päättymisen jälkeen).

Toissijaiset tavoitteet:

1. Määrittää erot masennuksen ja ahdistuneisuusoireiden vakavuuden, EEG-ominaisuuksien muutosten ja tulehdusta edistävien sytokiinien seerumipitoisuuksien välillä Lactobacillus sp.:tä, lumelääkettä ja ACT:tä saaneiden potilaiden välillä neljällä aikajanalla (lähtötaso, 8 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen, 12 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen ja 24 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen, mikä on 12 viikkoa toimenpiteen päättymisen jälkeen).
2. Arvioida Lactobacillus sp.:tä, lumelääkettä ja ACT:tä saaneiden potilaiden suoliston mikrobiotaprofiilien eroja ulostenäytteiden avulla 3 aikajanalla (perustilanne, 2 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen ja 8 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen).

Tässä tutkimuksessa osallistujat rekrytoidaan lähdejoukosta. Lähdepopulaatio on kaikki potilaat, jotka ovat rekisteröityneet Kiinan Xinxiang Medical Universityn (XXMU) 2nd Affiliated Hospital -sairaalaan ja Universiti Sains Malaysiassa sijaitsevan Advanced Medical and Dental Instituten ambulanssipsykiatrian klinikalle, joilla on alkoholiin liittyvä mielisairaus. Mainos julisteineen asetetaan näytteille XXMU:n 2nd Affiliated Hospital -sairaalaan, XXMU:n psykiatrian osastolle ja Advanced Medical and Dental Institutelle, Universiti Sains Malaysia, auttamaan koehenkilöiden rekrytoinnissa. Tässä tutkimuksessa koeryhmäksi valittiin potilaat, joilla oli alkoholiriippuvuus ja jotka täyttivät "alkoholin käyttöhäiriön" diagnostiset kriteerit DSM-5:ssä. Terveenä kontrolliryhmänä käytettiin terveitä ihmisiä, jotka täyttivät WHO:n terveellisen juomisen standardit tai eivät juoneet. Sitten aloitetaan lähtötilanteen arviointi (t0), minkä jälkeen koeryhmän koehenkilöt otetaan sisään ensimmäiseksi 2 viikon ajaksi myrkkyjen poistoon (rutiinihoito). Koeryhmän koehenkilöiden arviointiin kuuluvat Clinical Institute Drawal Assessment for Alcohol-Revised (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) ja Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) -pisteet, ERP-analyysi, seerumin tulehdusta edistävät sytokiinitasot ja ulosteen mikrobiotaanalyysi. Terveiden kontrollien arviointiin kuuluvat ERP-analyysi, seerumin tulehdusta edistävät sytokiinitasot ja ulosteen mikrobiotaanalyysi. Detoksifikaation aikana vieroitusoireiden hoitoa pääosin bentsodiatsepiinikorvaushoidolla sekä riittävää B-vitamiinilisää, vahvistavaa oireenmukaista tukihoitoa ja vastaavia psykoosilääkkeitä, masennuslääkkeitä tai tunnetasapainoja tilan mukaan. Bentsodiatsepiinien käyttö lopetetaan asteittain, kun vieroitusoireet ovat hävinneet. Sitten koeryhmän koehenkilöt satunnaistetaan kolmeen ryhmään, kuten probiootit + rutiinihoitoryhmä, lumelääke + rutiinihoitoryhmä ja hyväksymis- ja sitoutumisterapia (ACT) + rutiinihoitoryhmä. Asianomaisissa ryhmissä annetaan erityisiä interventioita.

Arvioitu näytekoko, joka tarvitaan vertaamaan ulosteen mikrobiota, seerumin sytokiinit sekä EEG- ja fysiologiset indikaattorit alkoholinkäyttöhäiriötä sairastavien ja terveiden kontrollien välillä, laskettiin G*Power-laskimella 3.1.9.7 kahden itsenäisen ryhmän keskimääräisten erojen laskemiseen. jossa tyypin I virhe = 0,05, teho = 0,8, allokaatiosuhde = 1:1 ja efektin koko = 0,4 [De Giani et ai. (2020)]. Arvioitu tarvittava otoskoko oli 120 koehenkilöä ryhmää kohden (mukaan lukien 20 % keskeyttäneistä). Koehenkilölle tarvittava arvioitu otoskoko laskettiin käyttämällä G*Power-laskuria 3.1.9.7 näytteen koon laskemiseksi toistuvan mittauksen ANOVA:n väliselle vuorovaikutukselle, jossa tyypin I virhe = 0,05, teho = 0,8, ryhmien lukumäärä = 3 , mittausten lukumäärä = 3, tehon koko = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. Arvioitu tarvittava otoskoko oli 120 koehenkilöä, 40 henkilöä ryhmää kohden (mukaan lukien 30 % keskeyttäneistä).

Yksisokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus on valittu. Sopivat AD-potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1:1 tutkimuksen kolmeen haaraan tietokoneella luodun, estetyn satunnaistusluettelon mukaisesti. Sopivat potilaat jaetaan probioottiryhmään, ACT-ryhmään ja kontrolliryhmään, ja hoitokoodi on piilotettu suljettuun kirjekuoreen. Satunnaistuksen suorittaa tutkimustilastomies, jolla ei ollut yhteyttä potilaisiin eikä se ole mukana tutkimusprojektissa. Tilastotyöntekijä on koulutettu satunnaistamaan ensin tutkimukseen ilmoittautuneet koehenkilöt kolmeen ryhmään käyttämällä tietokonejärjestelmää satunnaistamista varten. Allokointisekvenssi ei ole kenenkään tutkimusryhmän jäsenen käytettävissä ennen kuin tietokannat on saatu valmiiksi ja lukittu. Tiedonkeruun suorittavat tutkimusassistentit, jotka eivät olleet mukana tutkimuksessa eivätkä tiedä tutkimuksen tavoitteita. Tietojen analysoinnin suorittavat tilastotieteilijät, jotka eivät osallistu tutkimukseen. Tästä syystä tämä tutkimus on sokeutunut tutkijoille, mutta ei sokeutettu koehenkilöille, koska ACT-ryhmällä ei ole rinnakkaista kontrolliryhmää.

Kaikki data-analyysit suoritetaan SPSS-ohjelmiston versiolla 26.0. Lasketaan kuvaavat tilastot sosio-demografisista ja kliinisistä ominaisuuksista, CIWA-Ar-, PACS-, AUDIT-, HAMD- ja HAMA-pisteistä, ERP-analyysi ja seerumin pro-inflammatoriset sytokiinitasot. Kaikki kategorialliset muuttujat esitetään frekvenssinä ja prosentteina, kun taas kaikki jatkuvat muuttujat raportoidaan keski- ja keskihajonnalla tai mediaani- ja kvartiilivälillä, riippuen normaalista. Aluksi koehenkilöiden ja terveiden kontrollien ERP:tä, ulosteen mikrobiston sisältöä ja tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1β, IL-6 ja TNF-α) seerumitasoja verrataan. Proinflammatoristen sytokiinien (IL-1β, IL-6 ja TNF-α) seerumitasoja verrataan käyttämällä riippumatonta t-testiä (jos tiedot jakautuvat normaalisti) tai Mann-Whitney U -testiä (jos tiedot eivät jakautuneet normaalisti). . Keskimääräinen ero ensisijaisessa tuloksessa (CIWA-Ar-, PACS- ja AUDIT-pisteet) kolmessa satunnaistetussa ryhmässä (ACT-, probiootti- ja palcebo-ryhmät) kullakin tietyllä aikapisteellä (ennen interventiota, 2 viikkoa tavanomaisen hoidon päättymisen jälkeen). t0], hoidon jälkeinen 8 viikon [t1], hoidon jälkeinen 12 viikon [t2] ja hoidon jälkeinen 24 viikkoa [t3]) arvioidaan käyttämällä yksisuuntaista varianssianalyysiä (ANOVA), jota seuraa väärä havainto koron säätö. Pääpoolianalyysissä käytetään seka-ANOVAa määrittämään ryhmien välinen vuorovaikutus (ACT-, probiootti- ja lumeryhmät) ja aikapisteet ensisijaisessa tuloksessa; vuorovaikutus = interventio × aika; jossa aika on aiheen sisäinen muuttuja ja interventiovaikutus on aiheiden välinen muuttuja). Intervention päävaikutukset ryhmissä ja aikapisteissä esitetään arvioituina rajakeskiarvoina ja keskiarvon keskivirheinä. Tutkimuksen ensisijainen analyysi noudattaa ITT-periaatetta. Tutkimuksen toissijaisten tulosten (ahdistuneisuuden ja masennusoireiden vakavuus, tulehdusta edistävät sytokiinit, EEG-ominaisuudet ja ulosteen mikrobisto) data-analyysi suoritetaan samalla tavalla kuin ensisijaisten tulosten laskelmat. Tilastollinen merkitsevyys on kaksisuuntainen ja asetetaan arvoon p < 0,05.

Puuttuvien tietojen käsittelemiseksi, jos puuttuvat tiedot edustavat alle 5 % tutkimuksen kaikista kerätyistä tiedoista, ne jätetään huomioimatta. Jos puuttuvat tiedot edustavat yli 5 %, mutta alle 40 % kerätystä kokonaismäärästä ja niiden oletetaan puuttuvan satunnaisesti, suoritetaan moninkertainen imputointi (rajoitettu enimmäistodennäköisyysarviointi) käyttämällä Stata 15:tä. Jos kuitenkin puuttuvat tiedot edustavat yli 40 % kerätystä tiedosta tai niiden oletetaan puuttuvan joko ei satunnaisesti tai täysin satunnaisesti, vain kerättyä dataa käytetään tutkimuksen analyysiin ja puuttuvat tiedot selitetään seuraavasti: tutkimuksen rajoitus kaikissa tutkimuksen tulosten julkaisuissa.