De werkzaamheid van probiotica voor de behandeling van alcoholgebruiksstoornissen bij volwassen mannen

De studie zal worden uitgevoerd in het Second Affiliated Hospital van Xinxiang Medical University (Henan Mental Hospital), Xinxiang, Henan, China en de psychiatrische polikliniek in Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia.

De goedkeuring van de studie werd verkregen van de Human Research Ethics Committee van Xinxiang Medical University (code: XYEFYLL-(research)-2022-28) en van de Human Research Ethics Committee van Universiti Sains Malaysia (code: USM/JEPeM/22080546) . Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zullen de deelnemers op de hoogte worden gebracht van hun recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek en de verzamelde gegevens zullen onmiddellijk worden vernietigd en zullen niet worden gebruikt voor het onderzoek. Deelnemers worden eraan herinnerd dat alle persoonlijk identificeerbare informatie niet zal worden gebruikt en dat alleen groepsgegevens zullen worden geanalyseerd en gepubliceerd. Ze zullen verzekerd zijn van hun anonimiteit voor deelname aan het proces. De deelnemers krijgen de zekerheid dat de verzamelde gegevens alleen worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden en dat de bevindingen niet worden vastgelegd in hun dossiers. Alle deelnemers krijgen ter identificatie een onderzoeksnummer toegewezen, bijvoorbeeld "PROB 001". Alle van de deelnemers verzamelde gegevens worden opgeslagen in het onderzoeksdossier dat wordt afgesloten in een archiefkast, waarbij de sleutel wordt bewaard door de hoofdonderzoeker. De verzamelde gegevens kunnen ook worden opgeslagen op een USB-stick en laptop, die alleen toegankelijk zijn voor het onderzoeksteam en de hoofdonderzoeker.

Om bijwerkingen (AE) tijdens het onderzoek te controleren, krijgen alle deelnemers een proefkaart met daarop de naam, het contactnummer en het e-mailadres van de leden van het onderzoeksteam. Ze worden aangemoedigd om contact op te nemen met het verantwoordelijke lid van het onderzoeksteam als er AE optreedt. Het optreden van AE zal dan worden gerapporteerd in de sectie "bijwerking" van het casusrapportformulier van de studie. De AE die kunnen leiden tot terugtrekking van deelnemers uit het onderzoek zijn: (1) bijwerkingen die niet gerelateerd zijn aan de studie-interventie maar ongemak veroorzaken voor de deelnemers, (2) bijwerkingen die gerelateerd zijn aan de studie-interventie (probioticum, ACT en/of placebo), en (3) eventuele veranderingen in gedrag, temperament, persoonlijkheid, psychotische symptomen en zelfmoordneiging die optraden nadat de studie-interventie was begonnen (probioticum, ACT en/of placebo). Alle AE moeten worden gerapporteerd aan de Human Research Ethics Committee van Xinxiang Medical University en Universiti Sains Malaysia en er moet onderzoek worden gedaan.

De hoofdonderzoeker zal het onderzoekscentrum leiden en nauw samenwerken met de onderzoeks- en locatiecoördinatoren bij de dagelijkse uitvoering van de klinische proef, de werving van proefpersonen en het verzamelen van gegevens. Er zal ook een studiebewakingseenheid worden opgericht onder voorzitterschap van de hoofdonderzoeker, waarbij wekelijks zal worden vergaderd over de uitvoering van de studie, de auditing van de studie en het opstellen van een rapport dat moet worden voorgelegd aan de Human Ethics Committee van Xinxiang Medical University en Universiti Sains Malaysia. Het monitoren van onderzoeksgegevens en auditing van het onderzoek zal worden beheerd door de coördinatie-eenheid van het klinisch onderzoek van het 2nd Affiliated Hospital van de Xinxiang Medical University en het Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, die onafhankelijk zijn van de financier. Op basis van beoordeling en auditing van de onderzoeksgegevens zal tussentijdse analyse worden uitgevoerd als er een noodzaak is voor voortijdige beëindiging van het onderzoek.

Hoofddoel:

Om de verschillen te bepalen in de ernst van alcoholafhankelijkheid, alcoholontwenning en hunkering tussen patiënten op Lactobacillus sp., placebo en ACT, op 4 tijdlijnen (baseline, 8 weken na het starten van de interventie, 12 weken na het starten van de interventie en 24 weken na het starten van de interventie dat is 12 weken na beëindiging van de interventie).

Secundaire doelstellingen:

1. Om de verschillen in ernst van depressie- en angstsymptomen, veranderingen van EEG-kenmerken en serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines te bepalen bij patiënten op Lactobacillus sp., placebo en ACT, op 4 tijdlijnen (baseline, 8 weken na aanvang van de interventie, 12 weken na het starten van de interventie en 24 weken na het starten van de interventie, dat is 12 weken na beëindiging van de interventie).
2. Om de verschillen in darmmicrobiota-profielen van patiënten op Lactobacillus sp., placebo en ACT te beoordelen via het gebruik van fecesmonsters, op 3 tijdlijnen (baseline, 2 weken na het starten van de interventie en 8 weken na het starten van de interventie).

In dit onderzoek worden de deelnemers geworven uit de bronpopulatie. De bronpopulatie bestaat uit alle patiënten die zich hebben geregistreerd onder het 2nd Affiliated Hospital van Xinxiang Medical University (XXMU), China en Outpatient Psychiatry Clinic of Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia met aan alcohol gerelateerde psychische aandoeningen. Advertenties met posters zullen worden tentoongesteld in het 2nd Affiliated Hospital van XXMU, ​​het Department of Psychiatry, XXMU, ​​en Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia om te helpen bij het werven van proefpersonen. In deze studie werden patiënten met alcoholafhankelijkheid die voldeden aan de diagnostische criteria van "alcoholgebruiksstoornis" in DSM-5 geselecteerd als de experimentele groep. Gezonde mensen die voldeden aan de WHO-normen voor gezond drinken of niet dronken, werden gebruikt als de gezonde controlegroep. Daarna begint de nulmeting (t0), gevolgd door opname van de proefpersonen uit de experimentele groep gedurende de eerste 2 weken voor ontgifting (routinematige behandeling). De beoordeling voor proefpersonen in de experimentele groep omvat de Clinical Institute Intrekkingsbeoordeling voor Alcohol-Revised (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) en Hamilton Anxiety Rating Schaalscores (HAMA), ERP-analyse, pro-inflammatoire cytokinewaarden in serum en fecale microbiota-analyse. Terwijl de beoordeling voor gezonde controles ERP-analyse, serum pro-inflammatoire cytokine-niveaus en fecale microbiota-analyse omvat. Tijdens de detoxificatie werden ontwenningsverschijnselen voornamelijk behandeld met benzodiazepinensubstitutietherapie, terwijl adequate suppletie van B-vitaminen, versterkende symptomatische ondersteunende behandeling en overeenkomstige antipsychotica, antidepressiva of emotionele stabilisatoren werden gegeven, afhankelijk van de aandoening. Benzodiazepinen worden geleidelijk stopgezet nadat de ontwenningsverschijnselen zijn verdwenen. Vervolgens worden proefpersonen in de experimentele groep gerandomiseerd in drie groepen, zoals probiotica + routinebehandelingsgroep, placebo + routinebehandelingsgroep en acceptatie- en commitment-therapie (ACT) + routinebehandelingsgroep. Specifieke interventie zal worden toegediend in de respectieve groepen.

De geschatte steekproefomvang die nodig is voor het vergelijken van de fecale microbiota, de serumcytokines en de EEG en fysiologische indicatoren tussen proefpersonen met een alcoholgebruiksstoornis en gezonde controles werd berekend met behulp van de G * Power-calculator 3.1.9.7 voor het berekenen van gemiddelde verschillen tussen twee onafhankelijke groepen, waarbij type I-fout = 0,05, power = 0,8, allocatieratio = 1:1 en effectgrootte = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. De geschatte benodigde steekproefomvang was 120 proefpersonen per groep (inclusief 20% uitval). De geschatte steekproefomvang die nodig is voor het proefpersoon werd berekend met behulp van de G*Power-calculator 3.1.9.7 voor het berekenen van de steekproefomvang voor ANOVA met herhaalde metingen, binnen-tussen-interactie, waarbij type I-fout = 0,05, vermogen = 0,8, aantal groepen = 3 , aantal metingen = 3, effectgrootte = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. De geschatte benodigde steekproefomvang was 120 proefpersonen, 40 proefpersonen per groep (inclusief 30% uitval).

Er is gekozen voor een enkelblind gerandomiseerd, gecontroleerd proefontwerp. De in aanmerking komende AD-patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 over de drie takken van het onderzoek volgens een door de computer gegenereerde, geblokkeerde randomisatielijst. De in aanmerking komende patiënten worden toegewezen aan de probioticagroep, ACT-groep en controlegroep met een behandelingscode verborgen in een gesloten envelop. De randomisatie wordt uitgevoerd door de onderzoeksstatisticus, die geen contact heeft gehad met de patiënten en niet betrokken is bij het onderzoeksproject. De statisticus is getraind om proefpersonen die zich voor het eerst in de studie inschrijven in de drie groepen te randomiseren met behulp van een computersysteem voor randomisatiedoeleinden. De toewijzingsvolgorde is voor geen enkel lid van het onderzoeksteam beschikbaar totdat de databases zijn voltooid en vergrendeld. De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door onderzoeksassistenten die niet bij het onderzoek betrokken waren en de doelstellingen van het onderzoek niet kennen. Terwijl data-analyse zal worden uitgevoerd door de statistici die niet bij het onderzoek betrokken zijn. Daarom is deze studie geblindeerd voor de onderzoekers, maar niet geblindeerd voor de proefpersonen, aangezien de ACT-groep geen parallelle controlegroep heeft.

Alle data-analyse wordt uitgevoerd met behulp van SPSS-software versie 26.0. Beschrijvende statistieken voor sociaal-demografische en klinische kenmerken, CIWA-Ar), PACS-, AUDIT-, HAMD- en HAMA-scores, ERP-analyse en serumpro-inflammatoire cytokineniveaus zullen worden berekend. Alle categorische variabelen worden gepresenteerd in frequentie en percentage, terwijl alle continue variabelen worden gerapporteerd in gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik, afhankelijk van normaliteit. In eerste instantie zullen de ERP, het gehalte aan fecale microbiota en serumniveaus van pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-6 en TNF-α) worden vergeleken tussen de proefpersonen en de gezonde controles. De serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-6 en TNF-α) zullen worden vergeleken met behulp van een onafhankelijke t-test (als de gegevens normaal verdeeld zijn) of de Mann-Whitney U-test (als de gegevens niet normaal verdeeld zijn). . Het gemiddelde verschil in de primaire uitkomst (CIWA-Ar-, PACS- en AUDIT-scores) voor de drie gerandomiseerde groepen (ACT-, probiotica- en palcebo-groepen) op elk specifiek tijdstip (vóór de interventie, 2 weken na voltooiing van de conventionele behandeling [ t0], na de behandeling na 8 weken [t1], na de behandeling na 12 weken [t2] en na de behandeling na 24 weken [t3]) worden beoordeeld met behulp van eenrichtingsvariantieanalyse (ANOVA), gevolgd door valse ontdekking tarief aanpassing. Voor de hoofdpoolanalyse wordt gemengde ANOVA gebruikt om de interactie tussen de groepen (ACT-, probiotica- en placebogroepen) en tijdstippen op de primaire uitkomst te bepalen; interactie = interventie × tijd; waarbij tijd een variabele binnen de proefpersoon is en het interventie-effect een variabele tussen de proefpersonen). De belangrijkste effecten van interventie in de groepen en tijdstippen zullen worden gepresenteerd als geschat marginaal gemiddelde en standaardfout van het gemiddelde. De primaire analyse van de studie zal het intention-to-treat (ITT)-principe volgen. De gegevensanalyse voor de secundaire uitkomsten van de studie (ernst van angst- en depressieve symptomen, pro-inflammatoire cytokines, EEG-kenmerken en fecale microbiota) zal op dezelfde manier worden uitgevoerd als de berekening van de primaire uitkomsten. Statistische significantie zal tweezijdig zijn en worden ingesteld op p < 0,05.

Om ontbrekende gegevens te behandelen, als de ontbrekende gegevens minder dan 5% van de totale verzamelde gegevens van het onderzoek vertegenwoordigen, worden ze genegeerd. Als de ontbrekende gegevens meer dan 5% maar minder dan 40% van het totaal verzamelde gegevens vertegenwoordigen en er wordt aangenomen dat ze willekeurig ontbreken, wordt meervoudige imputatie (beperkte maximale waarschijnlijkheidsschatting) uitgevoerd met behulp van Stata 15. Als de ontbrekende gegevens echter meer dan 40% van de totale verzamelde gegevens vertegenwoordigen of worden verondersteld niet willekeurig of volledig willekeurig te ontbreken, dan worden alleen de verzamelde gegevens gebruikt voor de analyse van het onderzoek en worden de ontbrekende gegevens uitgelegd als een onderzoeksbeperking in publicaties van de bevindingen van het onderzoek.