Effekten av probiotika för behandling av alkoholmissbruk bland vuxna män

Studien kommer att genomföras på det andra anslutna sjukhuset vid Xinxiang Medical University (Henan Mental Hospital), Xinxiang, Henan, Kina och psykiatriska polikliniken vid Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia.

Godkännandet av studien erhölls från Human Research Ethics Committee vid Xinxiang Medical University (kod: XYEFYLL-(research)-2022-28) och från Human Research Ethics Committee of Universiti Sains Malaysia (kod: USM/JEPeM/22080546) . Innan deltagarna deltar i prövningen kommer deltagarna att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur prövningen och de insamlade uppgifterna kommer att kasseras omedelbart och kommer inte att användas för studien. Deltagarna kommer att påminnas om att all personlig identifierbar information inte kommer att användas och endast gruppdata kommer att analyseras och publiceras. De kommer att vara försäkrade om sin anonymitet för att delta i rättegången. Deltagarna kommer att vara försäkrade om att de insamlade uppgifterna endast kommer att användas för forskningsändamål och resultaten kommer inte att registreras i deras ärendeakter. Alla deltagare kommer att tilldelas ett forskningsnummer i identifieringssyfte, till exempel "PROB 001". All data som samlas in från deltagarna kommer att lagras i forskningsfilen som kommer att låsas in i ett arkivskåp, varvid nyckeln förvaras av huvudutredaren. Data som samlas in kan också lagras i thumb drive och lap top som endast är tillgängligt för forskargruppen och huvudutredaren.

För att övervaka negativa effekter (AE) under försöket kommer alla deltagare att få ett testkort som innehåller namn, kontaktnummer och e-post för medlemmarna i forskargruppen. De uppmuntras att kontakta den ansvariga forskargruppsmedlemmen om det finns någon förekomst av AE. Förekomsten av AE kommer sedan att rapporteras till avsnittet "biverkning" i rättegångens fallrapportformulär. De biverkningar som kan leda till att deltagare drar sig ur studien är: (1) biverkning som inte är relaterad till studieinterventionen men som orsakar obehag för deltagarna, (2) biverkning som är relaterad till studieinterventionen (probiotisk, ACT) och/eller placebo), och (3) alla förändringar i beteende, temperament, personlighet, psykotiska symtom och självmordstendenser som inträffade efter att studieinterventionen påbörjades (probiotisk, ACT och/eller placebo). Alla AE ska rapporteras till Human Research Ethics Committee vid Xinxiang Medical University och Universiti Sains Malaysia och utredning bör utföras.

Huvudutredaren kommer att leda prövningscentret och kommer att samordna nära med forsknings- och platskoordinatorerna på en daglig basis som involverar genomförandet av den kliniska prövningen, rekrytering av försökspersoner och datainsamling. En enhet för övervakning av försök kommer också att inrättas som kommer att ledas av huvudutredaren, varvid veckomöte kommer att hållas för att diskutera genomförandet av rättegången, granskning av rättegången och förbereda en rapport som ska lämnas till Human Ethics Committee of Xinxiang Medical University och Universiti Sains Malaysia. Övervakningen av prövningsdata och granskning av prövningen kommer att hanteras av den kliniska prövningskoordineringsenheten vid det 2:a anslutna sjukhuset vid Xinxiang Medical University och Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, som är oberoende av finansiären. Interimsanalys kommer att genomföras om det finns ett sådant behov av att avsluta försöket i förtid baserat på bedömning och granskning av försöksdata.

Huvudmål:

För att fastställa skillnaderna i svårighetsgraden av alkoholberoende, alkoholabstinens och sug hos patienter på Lactobacillus sp., placebo och ACT, vid 4 tidslinjer (baslinje, 8 veckor efter påbörjad intervention, 12 veckor efter påbörjad intervention och 24 veckor efter påbörjad intervention vilket är 12 veckor efter avslutad intervention).

Sekundära mål:

1. För att fastställa skillnaderna i svårighetsgrad av depression och ångestsymtom, förändringar av EEG-egenskaper och serumnivåer av proinflammatoriska cytokiner bland patienter på Lactobacillus sp., placebo och ACT, vid 4 tidslinjer (baslinje, 8 veckor efter påbörjad intervention, 12 veckor efter påbörjad intervention och 24 veckor efter påbörjad intervention, vilket är 12 veckor efter avslutad intervention).
2. Att bedöma skillnaderna i tarmmikrobiotaprofiler hos patienter på Lactobacillus sp., placebo och ACT genom användning av fekala prover, vid 3 tidslinjer (baslinje, 2 veckor efter påbörjad intervention och 8 veckor efter påbörjad intervention).

I denna studie kommer deltagarna att rekryteras från källpopulationen. Källpopulationen är alla patienter som registrerats under det 2:a affilierade sjukhuset vid Xinxiang Medical University (XXMU), Kina och poliklinisk psykiatriklinik vid Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia med alkoholrelaterad psykisk sjukdom. Annons med affischer kommer att visas på XXMU:s 2:a affilierade sjukhus, psykiatriavdelningen, XXMU och Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia för att hjälpa till med rekryteringen av ämnen. I denna studie valdes patienter med alkoholberoende som uppfyllde de diagnostiska kriterierna "alkoholmissbruksstörning" i DSM-5 som experimentgrupp. Friska personer som uppfyllde WHO:s normer för att dricka hälsosamt eller inte drack användes som den friska kontrollgruppen. Sedan kommer baslinjebedömning (t0) att påbörjas följt av intagning av försöksgruppens försökspersoner under de första 2 veckorna för avgiftning (rutinbehandling). Bedömningen för försökspersoner inkluderar Clinical Institute Abstinensbedömning för Alcohol-Revised (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) och Hamilton Anxiety Rating. Skala (HAMA) poäng, ERP-analys, serum pro-inflammatoriska cytokinnivåer och fekal mikrobiotaanalys. Medan bedömningen för friska kontroller inkluderar ERP-analys, serumpro-inflammatoriska cytokinnivåer och fekal mikrobiotaanalys. Vid avgiftning gavs behandling av abstinensbesvär främst med bensodiazepinersättningsterapi, medan adekvat tillskott av B-vitaminer, stärkande symtomatisk stödjande behandling och motsvarande antipsykotiska läkemedel, antidepressiva eller emotionella stabilisatorer gavs beroende på tillståndet. Bensodiazepiner avbryts gradvis efter att abstinenssymtomen försvunnit. Sedan kommer försökspersonerna i den experimentella gruppen att randomiseras i tre grupper, såsom probiotika + rutinbehandlingsgrupp, placebo + rutinbehandlingsgrupp och acceptans- och engagemangsterapi (ACT) + rutinbehandlingsgrupp. Specifik intervention kommer att administreras i respektive grupper.

Den uppskattade provstorleken som behövs för att jämföra den fekala mikrobiotan, serumcytokinerna och EEG och fysiologiska indikatorer mellan försökspersoner med alkoholmissbruk och friska kontroller beräknades med hjälp av G*Power-kalkylatorn 3.1.9.7 för att beräkna medelskillnader mellan två oberoende grupper, varvid typ I-fel = 0,05, effekt = 0,8, allokeringsförhållande = 1:1 och effektstorlek = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. Den uppskattade urvalsstorleken som behövdes var 120 försökspersoner per grupp (inklusive 20 % av avhoppen). Den uppskattade provstorleken som behövs för försökspersonen beräknades med hjälp av G*Power-kalkylatorn 3.1.9.7 för beräkning av provstorleken för upprepad åtgärd ANOVA, inom-mellan interaktion, där typ I-fel = 0,05, effekt = 0,8, antal grupper = 3 , antal mätningar = 3, effektstorlek = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. Den uppskattade urvalsstorleken som behövdes var 120 försökspersoner, 40 försökspersoner per grupp (inklusive 30 % avhopp).

En enkelblind randomiserad kontrollerad studiedesign har valts. De kvalificerade AD-patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1 till studiens tre armar enligt en datorgenererad, blockerad randomiseringslista. De berättigade patienterna kommer att tilldelas probiotikagruppen, ACT-gruppen och kontrollgruppen med en behandlingskod gömd i ett stängt kuvert. Randomiseringen kommer att utföras av studiestatistikern, som inte hade någon kontakt med patienterna och inte involverade i forskningsprojektet. Statistikern är utbildad att randomisera försökspersoner som först registrerar sig i studien till de tre grupperna med hjälp av datorsystem i randomiseringssyfte. Tilldelningssekvensen kommer inte att vara tillgänglig för någon medlem av forskargruppen förrän databaserna har slutförts och låsts. Datainsamling kommer att utföras av forskningsassistenter som inte var involverade i studien och inte känner till syftet med studien. Medan dataanalys kommer att utföras av de statistiker som inte är involverade i studien. Därför är denna studie förblindad för forskarna men inte förblindad för försökspersonerna eftersom ACT-gruppen inte har någon parallell kontrollgrupp.

All dataanalys kommer att utföras med SPSS-programvara version 26.0. Beskrivande statistik för sociodemografiska och kliniska egenskaper, CIWA-Ar), PACS, AUDIT, HAMD och HAMA-poäng, ERP-analys och pro-inflammatoriska cytokinnivåer i serum kommer att beräknas. Alla kategoriska variabler kommer att presenteras i frekvens och procent, medan alla kontinuerliga variabler kommer att rapporteras i medelvärde och standardavvikelse eller median- och interkvartilintervall, beroende på normalitet. Inledningsvis kommer ERP, fekal mikrobiota och serumnivåer av pro-inflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-6 och TNF-α) att jämföras mellan försökspersonerna och de friska kontrollerna. Serumnivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-6 och TNF-α) kommer att jämföras med hjälp av oberoende t-test (om data är normalfördelade) eller Mann-Whitney U-test (om data inte är normalfördelade) . Den genomsnittliga skillnaden i det primära resultatet (CIWA-Ar-, PACS- och AUDIT-poäng) för de tre randomiserade grupperna (ACT-, probiotika- och palcebogrupper) vid varje specifik tidpunkt (före intervention, 2 veckor efter avslutad konventionell behandling [ t0], efterbehandling vid 8 veckor [t1], efterbehandling vid 12 veckor [t2] och efterbehandling vid 24 veckor [t3]) kommer att bedömas med envägsvariansanalys (ANOVA) följt av falsk upptäckt kursjustering. För huvudpoolanalysen används blandad ANOVA för att bestämma interaktionen mellan grupperna (ACT-, probiotika- och placebogrupper) och tidpunkter för det primära resultatet; interaktion = intervention × tid; där tid är en inom-ämnesvariabel och interventionseffekt är en mellan-subjektvariabel). De huvudsakliga effekterna av intervention i grupperna och tidpunkterna kommer att presenteras som uppskattat marginalmedelvärde och standardfel för medelvärde. Studiens primära analys kommer att följa principen intention-to-treat (ITT). Dataanalysen för studiens sekundära resultat (allvarligheten av ångest och depressiva symtom, pro-inflammatoriska cytokiner, EEG-egenskaper och fekal mikrobiota) kommer att utföras på samma sätt som de primära resultatens beräkning. Statistisk signifikans kommer att vara tvåsidig och satt till p < 0,05.

För att hantera eventuella saknade data, om de saknade data representerar mindre än 5 % av studiens totala insamlade data, kommer de att ignoreras. Om den saknade data representerar mer än 5 % men mindre än 40 % av den totala insamlade summan och antas saknas slumpmässigt, kommer multipel imputering (begränsad maximal sannolikhetsuppskattning) att utföras med Stata 15. Men om den saknade data representerar mer än 40 % av den totala insamlade informationen eller antas saknas antingen inte slumpmässigt eller helt slumpmässigt, kommer endast den insamlade datan att användas för studiens analys, och den saknade informationen kommer att förklaras som en forskningsbegränsning i eventuella publikationer av studiens resultat.