Effekten af ​​probiotika til behandling af alkoholforstyrrelser blandt voksne mænd

Undersøgelsen vil blive udført på det andet tilknyttede hospital ved Xinxiang Medical University (Henan Mental Hospital), Xinxiang, Henan, Kina og psykiatrisk ambulatorium i Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia.

Godkendelsen af ​​undersøgelsen blev opnået fra Human Research Ethics Committee ved Xinxiang Medical University (kode: XYEFYLL-(research)-2022-28) og fra Human Research Ethics Committee of Universiti Sains Malaysia (kode: USM/JEPeM/22080546) . Forud for deltagelse i forsøget vil deltagerne til enhver tid blive informeret om deres ret til at trække sig fra forsøget, og de indsamlede data vil blive kasseret med det samme og vil ikke blive brugt til undersøgelsen. Deltagerne vil blive mindet om, at alle personlige identificerbare oplysninger ikke vil blive brugt, og kun gruppedata vil blive analyseret og offentliggjort. De vil være sikret deres anonymitet for at deltage i retssagen. Deltagerne vil være sikret, at de indsamlede data kun vil blive brugt til forskningsformål, og resultaterne vil ikke blive registreret i deres sagsmapper. Alle deltagere vil blive tildelt et forskningsnummer til identifikationsformål, for eksempel "PROB 001". Alle data indsamlet fra deltagerne vil blive gemt i forskningsfilen, som vil blive låst i et arkivskab, hvorved nøglen opbevares af hovedefterforskeren. De indsamlede data kan også gemmes i thumb drive og lap top, som kun er tilgængelige for forskerholdet og den primære investigator.

For at overvåge negativ effekt (AE) under forsøget vil alle deltagere få udleveret et prøvekort, som indeholder navn, kontaktnummer og e-mail på medlemmerne af forskerholdet. De opfordres til at kontakte det ansvarlige forskningsteammedlem, hvis der er nogen forekomst af AE. Forekomsten af ​​AE vil derefter blive rapporteret til afsnittet "Uønsket virkning" i forsøgets sagsrapport. De bivirkninger, der kan føre til, at deltagerne trækker sig fra forsøget, er: (1) bivirkning, som ikke er relateret til undersøgelsesinterventionen, men som forårsager ubehag for deltagerne, (2) bivirkning, som er relateret til undersøgelsesinterventionen (probiotisk, ACT). og/eller placebo), og (3) enhver ændring i adfærd, temperament, personlighed, psykotiske symptomer og selvmordstendenser, der opstod efter at undersøgelsesinterventionen begyndte (probiotisk, ACT og/eller placebo). Alle AE skal rapporteres til Human Research Ethics Committee ved Xinxiang Medical University og Universiti Sains Malaysia, og undersøgelse bør udføres.

Den primære investigator vil lede forsøgscentret og vil koordinere tæt med forsknings- og stedskoordinatorerne på en daglig basis, der involverer udførelsen af ​​det kliniske forsøg, rekruttering af forsøgspersoner og dataindsamling. Der vil også blive oprettet en forsøgsovervågningsenhed, som vil blive ledet af hovedefterforskeren, hvorved der vil blive afholdt et ugentligt møde for at drøfte forsøgets afvikling, revision af forsøget og udarbejde en rapport, der skal forelægges for Human Ethics Committee. Xinxiang Medical University og Universiti Sains Malaysia. Overvågningen af ​​forsøgsdata og revision af forsøget vil blive styret af den kliniske forsøgskoordinationsenhed på det 2. tilknyttede hospital ved Xinxiang Medical University og Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, som er uafhængige af finansieringsgiveren. Midlertidige analyser vil blive gennemført, hvis der er et sådant behov for førtidig afbrydelse af forsøget baseret på vurdering og revision af forsøgets data.

Primært mål:

For at bestemme forskellene i sværhedsgraden af ​​alkoholafhængighed, alkoholabstinenser og trang blandt patienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT, på 4 tidslinjer (baseline, 8 uger efter start af intervention, 12 uger efter start af intervention og 24 uger efter start af intervention hvilket er 12 uger efter ophør af intervention).

Sekundære mål:

1. For at bestemme forskellene i sværhedsgraden af ​​depression og angstsymptomer, ændringer i EEG-karakteristika og serumniveauer af pro-inflammatoriske cytokiner blandt patienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT, på 4 tidslinjer (baseline, 8 uger efter start af intervention, 12 uger efter start af intervention og 24 uger efter start af intervention, hvilket er 12 uger efter ophør af intervention).
2. At vurdere forskellene i tarmmikrobiotaprofiler for patienter på Lactobacillus sp., placebo og ACT ved brug af fækale prøver på 3 tidslinjer (baseline, 2 uger efter start af intervention og 8 uger efter start af intervention).

I denne undersøgelse vil deltagerne blive rekrutteret fra kildepopulationen. Kildepopulationen er alle de patienter, der er registreret under 2nd Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University (XXMU), Kina og ambulant psykiatriklinik ved Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia med alkoholrelateret psykisk sygdom. Annoncer med plakater vil blive udstillet på XXMU's 2nd Affiliated Hospital, Department of Psychiatry, XXMU og Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia for at hjælpe med rekruttering af fag. I denne undersøgelse blev patienter med alkoholafhængighed, som opfyldte de diagnostiske kriterier for "alkoholforbrugsforstyrrelse" i DSM-5, udvalgt som forsøgsgruppe. Raske mennesker, der opfyldte WHO's standarder for sund drikke eller ikke drak, blev brugt som den raske kontrolgruppe. Derefter vil baseline vurdering (t0) påbegyndes efterfulgt af indlæggelse af forsøgsgruppens forsøgspersoner i de første 2 uger til afgiftning (rutinebehandling). Vurderingen for forsøgsgrupper inkluderer Clinical Institute Abstinensvurdering for Alcohol-Revised (CIWA-Ar), Penn Alcohol Craving Scale (PACS), Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) og Hamilton Anxiety Rating. Skala (HAMA)-score, ERP-analyse, serum pro-inflammatoriske cytokinniveauer og fækal mikrobiotaanalyse. Mens vurderingen for sunde kontroller inkluderer ERP-analyse, serum pro-inflammatoriske cytokinniveauer og fækal mikrobiotaanalyse. Under afgiftning blev behandling af abstinenssymptomer hovedsageligt med benzodiazepinerstatningsterapi, mens der blev givet tilstrækkeligt tilskud af B-vitaminer, styrkende symptomatisk understøttende behandling og tilsvarende antipsykotiske lægemidler, antidepressiva eller følelsesmæssige stabilisatorer alt efter tilstanden. Benzodiazepiner seponeres gradvist, efter at abstinenssymptomer er forsvundet. Derefter vil forsøgspersonerne i forsøgsgruppen blive randomiseret i tre grupper, såsom probiotika + rutinebehandlingsgruppe, placebo + rutinebehandlingsgruppe og accept- og forpligtelsesterapi (ACT) + rutinebehandlingsgruppe. Specifik intervention vil blive administreret i de respektive grupper.

Den estimerede prøvestørrelse, der er nødvendig for at sammenligne den fækale mikrobiota, serumcytokinerne og EEG og fysiologiske indikatorer mellem forsøgspersoner med alkoholmisbrug og raske kontroller, blev beregnet ved hjælp af G*Power-beregneren 3.1.9.7 til beregning af gennemsnitlige forskelle mellem to uafhængige grupper, hvorved type I fejl = 0,05, effekt = 0,8, allokeringsforhold = 1:1 og effektstørrelse = 0,4 [De Giani et al. (2020)]. Den anslåede stikprøvestørrelse var 120 forsøgspersoner pr. gruppe (inklusive 20 % af frafald). Den estimerede stikprøvestørrelse, der er nødvendig for forsøgspersonen, blev beregnet ved hjælp af G*Power-beregneren 3.1.9.7 til beregning af prøvestørrelsen for gentagen måling ANOVA, in-mellem interaktion, hvor type I fejl = 0,05, potens = 0,8, antal grupper = 3 , antal målinger = 3, effektstørrelse = 0,15 [Kazemi et al. (2019)]. Den anslåede stikprøvestørrelse var 120 forsøgspersoner, 40 forsøgspersoner pr. gruppe (inklusive 30 % frafald).

Et enkelt-blindt randomiseret kontrolleret forsøgsdesign er blevet valgt. De kvalificerede AD-patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1:1 til de tre arme af undersøgelsen i henhold til en computergenereret, blokeret randomiseringsliste. De berettigede patienter vil blive tildelt probiotikagruppen, ACT-gruppen og kontrolgruppen med en behandlingskode skjult i en lukket kuvert. Randomiseringen vil blive udført af undersøgelsens statistiker, som ikke havde kontakt med patienterne og ikke involverede i forskningsprojektet. Statistikeren er uddannet til at randomisere forsøgspersoner, der først tilmelder sig undersøgelsen, til de tre grupper ved hjælp af computersystem til randomiseringsformål. Tildelingssekvensen vil ikke være tilgængelig for et medlem af forskerholdet, før databaser er blevet udfyldt og låst. Dataindsamlingen vil blive udført af forskningsassistenter, som ikke var involveret i undersøgelsen og ikke kender formålet med undersøgelsen. Mens dataanalysen vil blive udført af de statistikere, der ikke er involveret i undersøgelsen. Derfor er denne undersøgelse blindet for forskerne, men ikke blindet for forsøgspersonerne, da ACT-gruppen ikke har nogen parallel kontrolgruppe.

Al dataanalyse vil blive udført ved hjælp af SPSS software version 26.0. Beskrivende statistikker for socio-demografiske og kliniske karakteristika, CIWA-Ar), PACS, AUDIT, HAMD og HAMA score, ERP-analyse og serum pro-inflammatoriske cytokinniveauer vil blive beregnet. Alle kategoriske variable vil blive præsenteret i frekvens og procent, mens alle kontinuerte variable vil blive rapporteret i middelværdi og standardafvigelse eller median og interkvartilområde, afhænger af normalitet. Indledningsvis vil ERP, fækal mikrobiotaindhold og serumniveauer af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6 og TNF-α) blive sammenlignet mellem forsøgspersonerne og de raske kontroller. Serumniveauerne af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6 og TNF-α) vil blive sammenlignet ved hjælp af uafhængig t-test (hvis data normalfordelt) eller Mann-Whitney U-test (hvis data ikke-normalfordelt) . Den gennemsnitlige forskel i det primære resultat (CIWA-Ar-, PACS- og AUDIT-score) for de tre randomiserede grupper (ACT-, probiotika- og palcebogrupper) på hvert specifikt tidspunkt (præ-intervention, 2 uger efter afslutning af konventionel behandling [ t0], efterbehandling efter 8 uger [t1], efterbehandling efter 12 uger [t2] og efterbehandling ved 24 uger [t3]) vil blive vurderet ved hjælp af envejs variansanalyse (ANOVA) efterfulgt af falsk opdagelse kursregulering. Til hovedpuljeanalysen bruges blandet ANOVA til at bestemme interaktionen mellem grupperne (ACT-, probiotika- og placebogrupper) og tidspunkter for det primære resultat; interaktion = intervention × tid; hvor tid er en inden-subjekt-variabel, og interventionseffekt er en mellem-subjekt-variabel). Hovedeffekterne af intervention i grupperne og tidspunkter vil blive præsenteret som estimeret marginalmiddelværdi og standardafvigelse af middelværdi. Studiets primære analyse vil følge intention-to-treat (ITT) princippet. Dataanalysen for undersøgelsens sekundære resultater (alvorligheden af ​​angst og depressive symptomer, pro-inflammatoriske cytokiner, EEG-karakteristika og fækal mikrobiota) vil blive udført på samme måde som de primære resultaters beregning. Statistisk signifikans vil være to-halet og sat til p < 0,05.

For at håndtere eventuelle manglende data, vil de blive ignoreret, hvis de manglende data repræsenterer mindre end 5 % af undersøgelsens samlede indsamlede data. Hvis de manglende data repræsenterer mere end 5 %, men mindre end 40 % af det samlede indsamlede antal og antages at mangle tilfældigt, vil multiple imputation (begrænset maksimal sandsynlighedsestimation) blive udført ved hjælp af Stata 15. Men hvis de manglende data udgør mere end 40 % af de samlede indsamlede data eller antages at mangle enten ikke tilfældigt eller helt tilfældigt, så vil kun de indsamlede data blive brugt til undersøgelsens analyse, og de manglende data vil blive forklaret som en forskningsbegrænsning i enhver publikation af undersøgelsens resultater.