Skuteczność probiotyków w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu wśród dorosłych mężczyzn

Badanie zostanie przeprowadzone w Drugim Stowarzyszonym Szpitalu Uniwersytetu Medycznego Xinxiang (Szpital Psychiatryczny Henan), Xinxiang, Henan, Chiny oraz w Poradni Psychiatrycznej w Zaawansowanym Instytucie Medycznym i Stomatologicznym, Universiti Sains Malaysia.

Zgodę na badanie uzyskano od Komisji ds. Etyki Badań na Ludziach Uniwersytetu Medycznego w Xinxiang (kod: XYEFYLL-(research)-2022-28) oraz od Komisji ds. Etyki Badań nad Ludźmi przy Universiti Sains Malaysia (kod: USM/JEPeM/22080546) . Przed wzięciem udziału w badaniu uczestnicy zostaną poinformowani o prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie, a zebrane dane zostaną niezwłocznie usunięte i nie będą wykorzystywane w badaniu. Uczestnikom przypomina się, że żadne dane osobowe nie będą wykorzystywane, a jedynie dane grupowe będą analizowane i publikowane. Zostaną zapewnieni o swojej anonimowości w związku z udziałem w rozprawie. Uczestnicy będą mieli pewność, że zebrane dane zostaną wykorzystane wyłącznie do celów badawczych, a wyniki nie zostaną odnotowane w aktach sprawy. Wszystkim uczestnikom zostanie nadany numer badawczy w celach identyfikacyjnych, np. „PROB 001”. Wszystkie dane zebrane od uczestników będą przechowywane w teczce badawczej, która zostanie zamknięta w szafce, do której klucz będzie przechowywany przez kierownika badań. Zebrane dane mogą być również przechowywane na pendrive i laptopie, do których dostęp mają tylko zespół badawczy i główny badacz.

W celu monitorowania działań niepożądanych (AE) podczas badania wszyscy uczestnicy otrzymają kartę badania zawierającą imię i nazwisko, numer kontaktowy i adres e-mail członków zespołu badawczego. Zachęca się ich do kontaktowania się z odpowiedzialnym członkiem zespołu badawczego w przypadku wystąpienia AE. Wystąpienie zdarzenia niepożądanego zostanie następnie zgłoszone w sekcji „działania niepożądane” w formularzu opisu przypadku badania. AE, które mogą prowadzić do wycofania uczestników z badania to: (1) działanie niepożądane, które nie jest związane z interwencją w badaniu, ale powoduje dyskomfort u uczestników, (2) działanie niepożądane, które jest związane z interwencją w badaniu (probiotyk, ACT i/lub placebo) oraz (3) wszelkie zmiany w zachowaniu, temperamencie, osobowości, objawach psychotycznych i tendencjach samobójczych, które wystąpiły po rozpoczęciu interwencji badawczej (probiotyk, ACT i/lub placebo). Wszystkie AE należy zgłaszać do Komisji Etyki Badań nad Ludźmi Uniwersytetu Medycznego Xinxiang i Universiti Sains Malaysia i należy przeprowadzić dochodzenie.

Główny badacz będzie kierował ośrodkiem badawczym i będzie ściśle koordynował swoje codzienne działania z koordynatorami badań i ośrodków, obejmując prowadzenie badania klinicznego, rekrutację uczestników i gromadzenie danych. Powołana zostanie również jednostka monitorująca badania, której przewodniczyć będzie główny badacz, podczas której odbywać się będą cotygodniowe spotkania w celu omówienia przebiegu badania, audytu badania oraz przygotowania raportu do przedłożenia Komitetowi ds. Uniwersytet Medyczny Xinxiang i Universiti Sains Malaysia. Monitorowaniem danych z badania i audytem badania będzie zarządzać jednostka koordynacji badań klinicznych 2. Szpitala Stowarzyszonego Uniwersytetu Medycznego Xinxiang oraz Advanced Medical and Dental Institute, Universiti Sains Malaysia, które są niezależne od podmiotu finansującego. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona w przypadku konieczności wcześniejszego zakończenia badania na podstawie oceny i audytu danych z badania.

Podstawowy cel:

Określenie różnic w nasileniu uzależnienia od alkoholu, odstawienia i głodu alkoholowego wśród pacjentów otrzymujących Lactobacillus sp., placebo i ACT, w 4 liniach czasowych (poziom wyjściowy, 8 tygodni po rozpoczęciu interwencji, 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji i 24 tygodnie po rozpoczęciu interwencji) czyli 12 tygodni po zakończeniu interwencji).

Cele drugorzędne:

1. Określenie różnic w nasileniu objawów depresji i lęku, zmian w charakterystyce EEG oraz poziomów cytokin prozapalnych w surowicy wśród pacjentów otrzymujących Lactobacillus sp., placebo i ACT, w 4 liniach czasowych (poziom wyjściowy, 8 tygodni po rozpoczęciu interwencji, 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji i 24 tygodnie po rozpoczęciu interwencji, czyli 12 tygodni po zakończeniu interwencji).
2. Ocena różnic w profilach mikroflory jelitowej pacjentów otrzymujących Lactobacillus sp., placebo i ACT za pomocą próbek kału w 3 liniach czasowych (poziom wyjściowy, 2 tygodnie po rozpoczęciu interwencji i 8 tygodni po rozpoczęciu interwencji).

W tym badaniu uczestnicy będą rekrutowani z populacji źródłowej. Populacja źródłowa to wszyscy pacjenci, którzy zarejestrowali się w 2. Szpitalu Stowarzyszonym Uniwersytetu Medycznego Xinxiang (XXMU) w Chinach oraz w Klinice Psychiatrii Zaawansowanego Instytutu Medycznego i Stomatologicznego Universiti Sains Malaysia z chorobą psychiczną związaną z alkoholem. Reklama z plakatami zostanie umieszczona na wystawie w 2. Szpitalu Stowarzyszonym XXMU, ​​na Wydziale Psychiatrii XXMU oraz w Instytucie Zaawansowanej Medycyny i Stomatologii Universiti Sains Malaysia, aby pomóc w rekrutacji pacjentów. W badaniu tym do grupy eksperymentalnej wybrano pacjentów uzależnionych od alkoholu, którzy spełnili kryteria diagnostyczne „zaburzeń związanych z używaniem alkoholu” w DSM-5. Zdrowe osoby, które spełniały standardy zdrowego picia WHO lub nie piły, stanowiły zdrową grupę kontrolną. Następnie rozpocznie się ocena wyjściowa (t0), a następnie przyjęcie pacjentów z grupy eksperymentalnej na początkowe 2 tygodnie w celu detoksykacji (leczenie rutynowe). Ocena dla osób z grupy eksperymentalnej obejmuje ocenę wycofania alkoholu z Instytutu Klinicznego (CIWA-Ar), skalę głodu alkoholowego Penn (PACS), test identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUDIT), skalę oceny depresji Hamiltona (HAMD) i ocenę lęku Hamiltona Wyniki skali (HAMA), analiza ERP, poziomy cytokin prozapalnych w surowicy i analiza mikroflory kałowej. Podczas gdy ocena zdrowych grup kontrolnych obejmuje analizę ERP, poziomy cytokin prozapalnych w surowicy i analizę mikroflory kałowej. W trakcie detoksykacji leczono objawy odstawienne głównie za pomocą terapii zastępczej benzodiazepinami, stosując odpowiednią suplementację witamin z grupy B, wzmacniając leczenie objawowe wspomagające oraz odpowiednie leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne lub stabilizatory emocjonalne w zależności od stanu. Benzodiazepiny są stopniowo odstawiane po ustąpieniu objawów odstawiennych. Następnie osoby z grupy eksperymentalnej zostaną losowo przydzielone do trzech grup, takich jak probiotyki + grupa rutynowego leczenia, placebo + grupa rutynowego leczenia oraz grupa terapii akceptacji i zaangażowania (ACT) + grupa rutynowego leczenia. Specyficzna interwencja zostanie podana w odpowiednich grupach.

Szacunkowa wielkość próbki potrzebna do porównania mikrobiomu kałowego, cytokin w surowicy oraz EEG i wskaźników fizjologicznych między osobami z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu a zdrowymi kontrolami została obliczona za pomocą kalkulatora G*Power 3.1.9.7 do obliczenia średnich różnic między dwiema niezależnymi grupami, gdzie błąd I rodzaju = 0,05, moc = 0,8, współczynnik alokacji = 1:1, a wielkość efektu = 0,4 [De Giani i in. (2020)]. Szacowana wielkość potrzebnej próby wynosiła 120 osób na grupę (w tym 20% osób, które wypadły). Szacunkowa wielkość próby wymagana dla osobnika eksperymentalnego została obliczona przy użyciu kalkulatora G*Power 3.1.9.7 do obliczania wielkości próby dla ANOVA z powtarzanymi pomiarami, interakcja w ramach, gdzie błąd typu I = 0,05, moc = 0,8, liczba grup = 3 , liczba pomiarów = 3, wielkość efektu = 0,15 [Kazemi i in. (2019)]. Szacowana wielkość potrzebnej próby wynosiła 120 osób, 40 osób na grupę (w tym 30% osób, które wypadły).

Wybrano projekt randomizowanego, kontrolowanego badania z pojedynczą ślepą próbą. Kwalifikujący się pacjenci z AD zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do trzech ramion badania zgodnie z wygenerowaną komputerowo listą zablokowanych randomizacji. Kwalifikujący się pacjenci zostaną przydzieleni do grupy probiotycznej, grupy ACT i grupy kontrolnej z kodem leczenia ukrytym w zamkniętej kopercie. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez statystyka badania, który nie miał kontaktu z pacjentami i nie był zaangażowany w projekt badawczy. Statystyk jest przeszkolony do randomizowania osób, które jako pierwsze zapisały się do badania, do trzech grup przy użyciu systemu komputerowego do celów randomizacji. Sekwencja alokacji nie będzie dostępna dla żadnego członka zespołu badawczego, dopóki bazy danych nie zostaną uzupełnione i zablokowane. Zbieranie danych będzie wykonywane przez asystentów badawczych, którzy nie byli zaangażowani w badanie i nie znają celów badania. Natomiast analiza danych zostanie przeprowadzona przez statystyków niezaangażowanych w badanie. Dlatego to badanie jest zaślepione dla badaczy, ale nie zaślepione dla badanych, ponieważ grupa ACT nie ma równoległej grupy kontrolnej.

Wszystkie analizy danych zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 26.0. Zostaną obliczone statystyki opisowe dla cech społeczno-demograficznych i klinicznych, CIWA-Ar), PACS, AUDIT, HAMD i HAMA, analiza ERP i poziomy cytokin prozapalnych w surowicy. Wszystkie zmienne kategorialne zostaną przedstawione w częstotliwości i procentach, podczas gdy wszystkie zmienne ciągłe zostaną przedstawione w postaci średniej i odchylenia standardowego lub mediany i przedziału międzykwartylowego, w zależności od normalności. Początkowo ERP, zawartość mikroflory kałowej i poziomy cytokin prozapalnych w surowicy (IL-1β, IL-6 i TNF-α) zostaną porównane między osobami doświadczalnymi a zdrowymi kontrolami. Poziomy cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6 i TNF-α) w surowicy zostaną porównane przy użyciu niezależnego testu t (jeśli dane mają rozkład normalny) lub testu U Manna-Whitneya (jeśli dane nie mają rozkładu normalnego) . Średnia różnica w pierwotnym wyniku (wyniki CIWA-Ar, PACS i AUDIT) dla trzech randomizowanych grup (grupy ACT, probiotyczne i placebo) w każdym określonym punkcie czasowym (przed interwencją, 2 tygodnie po zakończeniu leczenia konwencjonalnego [ t0], po leczeniu po 8 tygodniach [t1], po leczeniu po 12 tygodniach [t2] i po leczeniu po 24 tygodniach [t3]) zostaną ocenione przy użyciu jednokierunkowej analizy wariancji (ANOVA), po której nastąpi fałszywe odkrycie dostosowanie stawki. Do analizy głównej puli stosuje się mieszaną analizę ANOVA w celu określenia interakcji między grupami (grupami ACT, probiotycznymi i placebo) oraz punktami czasowymi dla głównego wyniku; interakcja = interwencja × czas; gdzie czas jest zmienną wewnątrzobiektową, a efekt interwencji jest zmienną międzyosobniczą). Główne efekty interwencji w grupach i punktach czasowych zostaną przedstawione jako oszacowana średnia krańcowa i błąd standardowy średniej. Podstawowa analiza badania będzie zgodna z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Analiza danych dla drugorzędnych wyników badania (nasilenie objawów lękowych i depresyjnych, cytokiny prozapalne, charakterystyka EEG i mikroflora kałowa) zostanie przeprowadzona podobnie do obliczeń głównych wyników. Istotność statystyczna będzie dwustronna i ustalona na p < 0,05.

Aby obsłużyć wszelkie brakujące dane, jeśli brakujące dane stanowią mniej niż 5% wszystkich zebranych danych w badaniu, zostaną one zignorowane. Jeśli brakujące dane stanowią więcej niż 5%, ale mniej niż 40% całości zebranych danych i zakłada się, że są przypadkowo brakujące, wtedy zostanie przeprowadzone wielokrotne imputacje (oszacowanie ograniczonego największego prawdopodobieństwa) przy użyciu Stata 15. Jeśli jednak brakujące dane stanowią ponad 40% wszystkich zebranych danych lub zakłada się, że brakuje ich nieprzypadkowo lub całkowicie losowo, wówczas tylko zebrane dane zostaną wykorzystane do analizy badania, a brakujące dane zostaną wyjaśnione jako ograniczenie badań we wszelkich publikacjach wyników badania.